aan de redactie:

Orenitram (oral treprostinil, a prostacyclin analogon) werd in 2013 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om de inspanningscapaciteit bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) te verbeteren, en het werd in juni 2014 op de markt gebracht. Het centrale onderzoek dat aan de goedkeuring van de FDA ten grondslag lag, was het placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische onderzoek waarbij Orenitram als monotherapie bij PAH (1) werd gebruikt. Dit gerandomiseerde klinische onderzoek, Oraal Treprostinil als monotherapie voor de behandeling van PAH (FREEDOM-M), liet na 12 weken een statistisch significante verbetering zien in de placebogecorrigeerde 6-minuten-looptestafstand van 23 m, wat volgens velen in het veld lager is dan een klinisch relevante afstandsverandering (2). De FDA goedkeuring stelde ook verrassend het gebruik van Orenitram voor als vervanging van reeds geïnfundeerde of geïnhaleerde prostanoïde analoge therapieën, terwijl tegelijkertijd erkennend dat deze suggestie ongegrond is. De zelfbeheerste” transitie ” – studies zijn momenteel aan de gang en zijn nog niet gerapporteerd.

de exacte subgroep van patiënten met PAH die baat zouden hebben bij het gebruik van Orenitram is op dit moment onduidelijk. In twee andere gerandomiseerde klinische studies werd geen voordeel van Orenitram aangetoond in combinatie met andere PAH-specifieke vasodilatatoren (3, 4) (Tabel 1). Hoewel head-to-head trials niet zijn uitgevoerd en waarschijnlijk niet zullen worden uitgevoerd, ondersteunt het huidige bewijsmateriaal naar mijn mening het gebruik van Orenitram als vervanging voor, alternatief voor of toevoeging aan een van de momenteel beschikbare PAH-vasodilatatoren niet. Dit is vooral relevant, zoals Ik heb anekdotally waargenomen deze drug wordt op de markt gebracht in gebieden en faciliteiten waar geïnfundeerde prostanoïde therapieën zijn niet beschikbaar, en dus het vangnet van effectieve back-up therapieën (in het geval van noodsituaties die niets-door-mond status zoals trauma of acute cholecystitis) is niet beschikbaar.

bovendien roept de goedkeuring van Orenitram vragen op over de criteria voor de goedkeuring van geneesmiddelen door de FDA voor PAH in het bijzonder en voor andere weesziekten in het algemeen. Na twee keer afgewezen door de FDA, Orenitram werd vervolgens goedgekeurd op basis van wat ik zie als underwhelming bewijs (Tabel 1).

hoewel het gebruik van Orenitram bij een patiënt die Medisch in aanmerking komt voor prostanoïde analogen, maar om welke reden dan ook absoluut niet in staat is om geïnfundeerde (of geïnhaleerde) therapieën te ontvangen, en die gemaximaliseerd was op de andere orale therapieën (d.w.z. endotheline-receptorantagonisten en ofwel fosfo-diesterase-5-remmers of guanylaatcyclase-stimulatoren), zinvol kan zijn, is het voordeel van een dergelijk gebruik theoretisch en zonder harde bewijzen om dit te ondersteunen.

een argument voor het gebruik van Orenitram is dat Orenitram effectief kan zijn bij patiënten die toegang hebben tot lagere doses, en dus een grotere kans hebben om het geneesmiddel te verdragen en hogere en vermoedelijk effectievere doses te bereiken, zoals gesuggereerd door FREEDOM-C (3). Ik wil echter waarschuwen tegen subgroepanalyse (5), en de resultaten van FREEDOM-C2 gaan dit argument tegen (4) (Tabel 1), aangezien de beschikbaarheid van de lagere Orenitram startdoses de neutrale resultaten van het onderzoek niet daadwerkelijk heeft veranderd.

andere tegenargumenten die ook de resultaten van de FREEDOM studies kunnen verklaren, zijn dat de totale doses die in de studies werden bereikt niet hoog genoeg waren en dat de pulmonale hypertensie centra niet voldoende ervaring opdeden in de complexe op titratieschema ‘ s tot later, aangezien de studies nog gaande waren (inclusief toediening na het in de handel brengen driemaal daags). Naar mijn mening vallen deze beweringen, hoewel geldig, in de hypothese-generatie categorie, in plaats van in de hard-evidence categorie.

De potentiële risico ‘ s van Orenitram onder andere gebruik van potentieel misbruik te vervangen door andere, PAK drugs met gedocumenteerde doeltreffendheid, valse geruststelling leidt tot vertraging in de verwijzing naar de centra ervaren in het infuus prostanoids gebruik, de financiële kosten voor de maatschappij, mijn anekdotische waarneming van underappreciating de gevaren van het staken en/of abrupt te hervatten Orenitram op de oorspronkelijke dosis, de mogelijkheden van de aanbieders en centra die niet over de beschikbaarheid van een infuus prostanoids als back-up in geval van nood, en het instellen van een voorkeur voor een onacceptabel lage drempel voor FDA goedkeuring van geneesmiddelen in weesziekten. Deze samengevatte (reële) risico-en (niet-geverifieerde) batenverhouding van Orenitramgebruik bij PAH is zorgwekkend.

naar mijn mening is Orenitram vergelijkbaar met waar Nesiritide tien jaar geleden was (6), zonder te voldoen aan de minimale vereisten voor werkzaamheid, terwijl tegelijkertijd patiënten met PAH mogelijk worden beroofd van andere gevestigde, doeltreffende therapieën. De pulmonale hypertensie gemeenschap hoopt dat Orenitram heeft een ander lot dan Nesiritide, in afwachting van meer klinische studies gegevens. Het hebben van een efficiënte, goed getolereerde mondelinge prostanoid analoge therapie is een droom voor de pulmonale hypertensie gemeenschap geweest. Helaas zijn we er naar mijn mening nog niet.