Nemaline myopathie is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door proximale spierzwakte, vertraagde motorische mijlpalen en soms ademhalingsinsufficiëntie en voedingsproblemen (Sewry, Laitila, and Wallgren-Pettersson 2019). De voorwaarde wordt geà dentificeerd door spierbiopsie die kenmerkende staafvormige structuren in spiercellen toont (Conen, Murphy, and Donohue 1963; Shy et al. 1963). Er is een breed spectrum van ernst en klassiek zijn patiënten verdeeld in 6 groepen; “Ernstig” met neonatale respiratoire insufficiëntie, contracturen of afwezige beweging, “intermediair” met een minder ernstig neonataal verloop, maar niet in staat om in de kindertijd zelf te lopen of respiratoire onafhankelijkheid te bereiken, “typisch” met begin van zwakte in de kindertijd of jonge kindertijd en vertraagde, maar bereikte mijlpalen,” milde kindertijd/juveniele “aanvang met minimale zwakte en geen ernstige respiratoire betrokkenheid, “volwassen aanvang” met snel progressieve zwakte in latere volwassenheid, en een groep met het label “anders” vanwege ongebruikelijke kenmerken, waaronder uitgesproken distale zwakte, cardiomyopathie, oftalmoplegie of intranucleaire staaflichamen op microscopisch onderzoek (Wallgren-Pettersson en Laing 2000).

microscopisch onderzoek van spierbiopten toont vaak accumulatie van donkere kleuring structuren genaamd nemalinestaven. Elektronenmicroscoop onderzoek blijkt vaak dat deze staven zijn aaneengesloten met abnormale z-schijven (Sewry, Laitila, and Wallgren-Pettersson 2019; Malfatti et al. 2014).

spiercellen die de klassieke donkere” nemalinestaafjes ” vertonen in enkele verschillende soorten vlekken.

ons laboratorium is geïnteresseerd in het bestuderen van DNA-en spierweefselmonsters van individuen met Nemaline myopathie om meer inzicht te geven in de genetische oorzaken van hun aandoening. Identificatie van deze genen zou direct klinisch voordeel voor patiënten en hun families kunnen hebben door specifieke diagnostische tests toe te staan zoals dragerdetectie en prenatale diagnose. Verder zal het begrijpen van de genetische oorzaken van Nemaline myopathie ons begrip van spierbiologie vergroten en inzicht verschaffen in de toekomstige ontwikkeling van specifieke behandelingen en therapieën.

genetica

het begrip van de genetische etiologie van NM blijft evolueren. Tot op heden zijn 12 genen gekoppeld aan Nemaline myopathie (ACTA1, CFL2, KBTBD13, KHLH40, KHLH41, LMOD3, MYBN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3). Sommige vertonen autosomaal recessieve overerving, sommige autosomaal dominant (Sewry, Laitila, and Wallgren-Pettersson 2019). Microscopische structuren genaamd dunne filamenten, zijn gedeeltelijk verantwoordelijk voor de vorming van skeletspiervezels. De bovenstaande genen code voor eiwitten die belangrijk zijn bij het handhaven van de normale werking van deze dunne filamenten van het sarcomeer, de contractiele eenheden van spiercellen. Wanneer de sarcomerische architectuur en functie worden verstoord, wordt de kracht van spiercontractie verminderd wat leidt tot zwakte (Joureau et al. 2018). Het kan moeilijk zijn om de ernst van symptomen te voorspellen op basis waarvan het gen betrokken is, maar sommige verbindingen zijn naar voren gekomen. Een bepaalde genetische verandering in TNNT1 gezien in de Amish populatie veroorzaakt een duidelijke presentatie met ernstige vroege aanvang ziekte met inbegrip van respiratoir falen (Fox et al. 2018). Bovendien, veranderingen in KBTBD13 worden geassocieerd met abnormale traagheid van bewegingen en kernen in aanvulling op staven gezien op spierbiopsie (Sambuughin et al. 2010).

onderzoek

in het Beggs laboratorium is een van onze doelen om te bepalen welke extra genen en eiwitten betrokken zijn bij Nemaline myopathie. We zijn ook geïnteresseerd in het koppelen van het type genetische verandering aan de Nemaline myopathie symptomen die kunnen worden verwacht (genotype naar fenotype correlatie). Als u de ouder bent van een kind met Nemaline myopathie, als u zelf getroffen bent, of als u de zorgverlener bent van een patiënt met nemaline myopathie, kunt u ons mogelijk helpen nieuwe genen en eiwitten te vinden die geassocieerd zijn met Nemaline myopathie. Met de genereuze hulp van genoeg kandidaat-families, kunnen we misschien informatie leren die ons hopelijk zal helpen om deze aandoening beter te begrijpen, de diagnose te verbeteren en nieuwe behandelingen en therapeutische methoden te ontwikkelen.

Conen, P. E., E. G. Murphy, and W. L. Donohue. “Licht-en elektronenmicroscopische Studies van “Myogranules” bij een kind met hypotonie en spierzwakte.”Can Med Assoc J 89 (1963): 983-6.

Fox, M. D., V. J. Carson, H. Z. Feng, M. W. Lawlor, J. T. Gray, K. W. Brigatti, J. P. Jin, en K. A. Strauss. “Tnnt1 Nemaline Myopathie: Natuurlijke geschiedenis en therapeutische grenzen.”Hum Mol Genet 27, no. 18 (2018): 3272-82.Joureau, B., J. M. De Winter, S. Conijn, S. J. P. Bogaards, I. Kovacevic, A. Kalganov, M. Persson, J. Lindqvist, G. J. M. Stienen, T. C. Irving, W. Ma, M. Yuen, N. F. Clarke, D. E. Rassier, E. Malfatti, N. B. Romero, A. H. Beggs, en C. A. C. Ottenheijm. “Disfunctionele sarcomere contractiliteit draagt bij aan spierzwakte in Acta1-gerelateerde Nemaline myopathie (Nem3).”Ann Neurol 83, no. 2 (2018): 269-82.

Malfatti, E., V. L. Lehtokari, J. Bohm, J. M. De Winter, U. Schaffer, B. Estournet, S. Quijano-Roy, S. Monges, F. Lubieniecki, R. Bellance, M. T. Viou, A. Madelaine, B. Wu, A. L. Taratuto, B. Eymard, K. Pelin, M. Fardeau, C. A. Ottenheijm, C. Wallgren-Pettersson, J. Laporte, en N. B. Romero. “Muscle Histopathology in Nebulin-Related Nemaline Myopathy: Ultrastructural Findings Correlated to Disease Severity and Genotype.”Acta Neuropathol Commun 2 (2014): 44.

Morton, S. U., M. Joshi, T. Savic, A. H. Beggs, and P. B. Agrawal. “Skeletspier Microrna en Messenger Rna profilering in Cofilin-2 deficiënte Muizen onthult celcyclus dysregulatie belemmerend spier regeneratie.”PLOS ONE 10, no. 4 (2015): e0123829.Nowak, K. J., G. Ravenscroft, C. Jackaman, A. Filipovska, S. M. Davies, E. M. Lim, S. E. Squire, A. C. Potter, E. Baker, S. Clement, C. A. Sewry, V. Fabian, K. Crawford, J. L. Lessard, L. M. Griffiths, J. M. Papadimitriou, Y. Shen, G. Morahan, A. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing. “Rescue of Skeletal Muscle Alpha-Actin-Null muizen door cardiale (foetale) Alpha-Actin.”J Cell Biol 185, no. 5 (2009): 903-15.Ravenscroft, G., C. Jackaman, S. Bringans, J. M. Papadimitriou, L. M. Griffiths, E. McNamara, A. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing en K. J. Nowak. “Muismodellen van dominante Acta1-ziekte recapituleren de ziekte bij de mens en geven inzicht in therapieën.”Brain 134, no. Pt 4 (2011): 1101-15.Sambuughin, N., K. S. Yau, M. Olive, R. M. Duff, M. Bayarsaikhan, S. Lu, L. Gonzalez-Mera, P. Sivadorai, K. J. Nowak, G. Ravenscroft, F. L. Mastaglia, K. N. North, B. Ilkovski, H. Kremer, M. Lammens, B. G. Van Engelen, V. Fabian, P. Lamont, M. R. Davis, N. G. Laing, en L. G. Goldfarb. “Dominante mutaties in Kbtbd13, een lid van de Btb/Kelch familie, veroorzaken Nemaline myopathie met kernen.”Am J Hum Genet 87, nr. 6 (2010): 842-7.

Sewry, C. A., J. M. Laitila, en C. Wallgren-Pettersson. “Nemaline Myopathies: A Current View.”J Muscle Res Cell Motil 40, no. 2 (2019): 111-26.

Shy, G. M., W. K. Engel, J. E. Somers, and T. Wanko. “Nemaline Myopathie. Een Nieuwe Aangeboren Myopathie.”Brain 86 (1963): 793-810.

Sztal, T. E., E. A. McKaige, C. Williams, A. A. Ruparelia, and R. J. Bryson-Richardson. “Genetische compensatie veroorzaakt door Actin mutatie voorkomt de spierschade veroorzaakt door verlies van Actin eiwit.”PLoS Genet 14, no. 2 (2018): e1007212.

Wallgren-Pettersson, C. en N. G. Laing. “Verslag van de 70e Enmc internationale Workshop: Nemaline myopathie, 11-13 juni 1999, Naarden, Nederland.”Neuromuscul Disord 10, no. 4-5 (2000): 299-306.

deze pagina is op 23 oktober 2020 voor het laatst bijgewerkt.