Articles

chinoline

werkingsmechanismen van sommige antiprotozoale geneesmiddelen

op chinoline gebaseerde antimalariamiddelen zoals chloroquine en structureel verwante geneesmiddelen lijken te werken door de sequestratie en dispositie van heem in geparasitiseerde erytrocyten te verstoren. Parasiet spijsvertering van hemoglobine bevrijdt ferriprotoporfyrine IX (hematine), dat gemakkelijk gastheer (en parasietmembranen) kan Lysen. In de voedselvacuole wordt hematine neergeslagen in kristallen (hemozoïne) die de parasietmembranen beschermen tegen beschadiging. Chloroquine hoopt zich op tot hoge concentraties in de voedselvacuole en bindt zich aan hematine, waardoor een dodelijk complex ontstaat. Het werkingsmechanisme van kinine en mefloquine blijft onduidelijk, ondanks hun schijnbaar structurele gelijkenis met chloroquine. De resistentiemechanismen lijken ook te verschillen, hoewel dit niet noodzakelijk verband houdt met mutaties in doelplaatsen. Op dezelfde manier is ook onduidelijk hoe lumefantrine werkt, hoewel effecten op de voedselvacuole kunnen worden waargenomen bij behandelde parasieten. Zowel piperaquine als pyronaridine lijken daarentegen interactie te vertonen met hematine, maar delen geen resistentiemechanismen met chloroquine. Artemisininederivaten bevatten een ongebruikelijke peroxidebrug die essentieel is voor activiteit. Er is voorgesteld dat heme-afhankelijke reductie van het peroxide zeer reactieve soorten genereert die schadelijk zijn voor de parasiet. Sluitende gegevens die het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen bepalen, blijven ongrijpbaar.

het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR) is essentieel in de pathway van single methyl generatie, die nodig is voor de synthese van thymidylaat, onder andere metabolieten. De inhibitors van DHFR zijn goed gevestigd in kanker, immunosuppressive en antibacteriële therapie; pyrimethamine is een vrij selectieve inhibitor van het protozoanenzym. DHFR is ook het doel van proguanil, een component van Malarone, die enigszins anders dan pyrimethamine handelt. De opname van sulfadoxine in Fansidar zorgt voor synergisme door de remming van de folaatsynthese. Resistentie tegen beide componenten wordt bereikt door mutaties in het doelenzym. Atovaquone remt het elektronentransport in parasitaire mitochondriën; resistentie ontstaat gemakkelijk als het alleen wordt gebruikt. Antimalarial antibiotica remmen eiwitsynthese in de plastid organelle van malariaparasieten, die bacteriële eerder dan eukaryotic ribosomen gebruiken. Het werkingsmechanisme van primaquine is onnauwkeurig bekend, maar men vermoedt dat conversie naar een Chinon vrije radicalen en redoxstress genereert in de parasiet.

geneesmiddelen die gebruikt worden voor trypanosomiasis worden het best beschouwd als vrij niet-specifieke biociden. Dit geldt in het bijzonder voor suramin en melarsoprol, vergiften die een kleine mate van parasiet-gastheer selectiviteit vertonen. Antimonials en pentamidine zijn enigszins veiliger maar hebben ook geen bepaald specifiek doel. Nifurtimox en benznidazol zijn prodrugs, geactiveerd door een parasiet nitroreductase om zeer reactieve metabolieten te produceren, die niet specifiek een overvloed aan parasietmacromoleculen beïnvloeden.

Eflornithine remt het enzym ornithinedecarboxylase (ODC) en blokkeert de polyaminesynthese. Eflornithine blokkeert dit enzym bij zoogdieren en trypanosomen (het werd oorspronkelijk ontwikkeld als een geneesmiddel tegen kanker), maar is veel krachtiger tegen parasieten dan gastheer ODC.

sommige geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van Leishmania-infecties zijn beter gekarakteriseerd. Amfotericine B is een porievormend antibioticum dat een hogere affiniteit heeft voor membranen die bestaan uit ergosterol (parasiet) dan cholesterol (gastheer). De giftigheid aan de gastheer wordt geminimaliseerd door beleid van de drug in liposomes. Miltefosine, aangenomen van kankerchemotherapie, remt verscheidene enzymen betrokken bij fosfolipide synthese en metabolisme en induceert celdood wegen in parasieten. Paromomycine, een aminoglycoside antibioticum, remt de eiwitsynthese bij parasieten. Ketoconazol en posoconazol zijn bekende remmers van sterolsynthese via een specifiek type cytochroom P-450.

metronidazol en tinidazol worden, net als nifurtimox, metabolisch geactiveerd door reductie van protozoaire parasieten om reactieve tussenproducten te vormen die zich binden aan meerdere parasitaire macromoleculen. Het werkingsmechanisme van diloxanide en jodoquinol is onbekend. Nitazoxanide heeft een uitzonderlijk breed actiespectrum, dat een verscheidenheid van niet-specifieke gevolgen voorstelt.