klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Reslizumab is een interleukine-5-antagonist (IgG4, kappa).IL-5 is het belangrijkste cytokine dat verantwoordelijk is voor de groei en differentiatie, rekrutering,activering en overleving van eosinofielen. Reslizumab bindt aan IL – 5 met een adissociatieconstante van 81 pM, waardoor de bioactiviteit van IL-5 wordt geremd door de binding aan de alfaketen van het IL-5-receptorcomplex, uitgedrukt op het eosinofiele oppervlak, te blokkeren. Ontsteking is een belangrijke component in de pathogenese van astma. Multiplecell-typen (bijv. mestcellen, eosinofielen, neutrofielen, macrofagen, lymfocyten) en mediatoren (bijv. histamine,eicosanoïden, leukotriënen, cytokines) zijn betrokken bij ontstekingen. Reslizumab vermindert, door het remmen van IL-5-signalen, de productie en overleving van eosinofielen; het mechanisme van de werking van reslizumab bij astma is echter niet definitief vastgesteld.

farmacodynamiek

in klinische studies met CINQAIR 3 mg / kg werden na de eerste dosis verlagingen van het aantal eosinofielen in het bloed waargenomen en gehandhaafd gedurende 52 weken behandeling zonder tekenen van tachyfylaxe. De gemiddelde eosinofilcounts waren 696 cellen/mcL (n=245) en 624 cellen/mcL (n=244) bij baseline, en waren 55 cellen /mcL (92% reductie, n=212) en 496 cellen / mcL (21% reductie, n=212)bij het bezoek in week 52 voor respectievelijk de CINQAIR-en de placebogroep. Vroege eosinofielreductie was duidelijk bij een subgroep van patiënten die eosinofieltellingen in het bloed hadden vastgesteld op dag 2-3: Respectievelijk 220 cellen/mcL en 610/mcLfor CINQAIR (n=35) en placebo (n=32). Eosinofielen keerden terug naar de uitgangswaarde bij de met CINQAIR behandelde patiënten die een follow-upbeoordeling van 90 dagen voltooiden (n=35, 480 cellen/mcL), ongeveer 120 dagen na de laatste dosis CINQAIR.

verlagingen van eosinofielen in het bloed waren gerelateerd aan serumconcentraties van reslizumab, d.w.z. Grotere verlagingen van eosinofielen in het bloed werden waargenomen bij proefpersonen met hogere serumconcentraties van reslizumab.

tijdens de behandeling ontstane anti-reslizumab-antilichamen interfereerden niet met het eosinofielreductieeffect van reslizumab in het bloed.

farmacokinetiek

De farmacokinetiek (PK) van reslizumab werd gekenmerkt bij gezonde volwassenen (n=130), bij patiënten met astma (n=438), en bij andere patiëntenpopulaties (n=236). De farmacokinetische eigenschappen van reslizumab waren bij deze populaties gelijkaardig. De interindividuele variabiliteit in piek-en algehele blootstelling was ongeveer 20-30%.

Piekserumconcentraties werden typisch waargenomen aan het einde van de infusie. Serumconcentraties van reslizumab Namen over het algemeen af vanpiek op een bifasische manier. Na meerdere doses stapelden de serumconcentraties van reslizumab zich ongeveer 1,5 tot 1,9 maal op.

systemische blootstelling aan reslizumab bleek niet beïnvloed te zijn door de aanwezigheid van behandelingsnoodzakelijke anti-reslizumab-antilichamen.

distributie

Reslizumab heeft een distributievolume van ongeveer 5 liter, wat wijst op een minimale distributie naar de extravasculaire weefsels.

metabolisme

net als bij andere monoklonale antilichamen wordt reslizumab door enzymatische proteolyse afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren. Asreslizumab bindt aan een oplosbaar doel, het wordt niet verwacht dat het een doelgemedieerde klaring ondergaat.

eliminatie

reslizumab klaring was ongeveer 7 mL / uur.Reslizumab heeft een halfwaardetijd van ongeveer 24 dagen.

specifieke populaties

leeftijd, ras en geslacht

farmacokinetische Populatieanalyses toonden aan dat er geen significant effect was van leeftijd, ras of geslacht op de farmacokinetiek van reslizumab.

leverfunctiestoornis

Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect van leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van reslizumab te beoordelen. De resultaten van populatie-PKanalyses toonden aan dat er geen significant verschil was in de PK ofreslizumab tussen patiënten met normale leverfunctietests (totaal bilirubine zonder of gelijk aan de ULN en aspartaataminotransferase minder dan orequal aan de ULN) en licht verhoogde leverfunctietests (totaal bilirubine boven de ULN en minder dan of gelijk aan 1,5 keer de ULN of AST groter dan de ULN en totaal bilirubine minder dan of gelijk aan de ULN).

nierinsufficiëntie

Er zijn geen klinische studies uitgevoerd om het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van reslizumab te beoordelen. De resultaten van populatiepk-analyses toonden aan dat er geen significant verschil was in de farmacokinetiek van reslizumab tussen patiënten met een normale nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid groter dan of gelijk aan 90 mL/min/1,73 m2), lichte nierinsufficiëntie(eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2) en matige nierinsufficiëntie (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2).

geneesmiddelinteracties

In vitro gegevens wijzen erop dat IL-5 en reslizumab waarschijnlijk geen invloed hebben op de enzymactiviteit van CYP1A2, 2B6 of 3A4.

Er zijn geen formele klinische interactiestudies uitgevoerd met reslizumab. Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat gelijktijdig gebruik van leukotrieenantagonisten of corticosteroïden geen invloed heeft op de farmacokinetiek van reslizumab.

klinische Studies

het astmaontwikkelingsprogramma voor CINQAIR 3 mg / kg(eenmaal per 4 weken toegediend) omvatte 4 gerandomiseerde, dubbelblinde,placebogecontroleerde studies (onderzoeken I-IV) van 16 tot 52 weken waarbij 981 patiënten van 12 jaar en ouder betrokken waren. Hoewel patiënten van 12 tot 17 jaar in deze onderzoeken werden opgenomen, is CINQAIR niet goedgekeurd voor gebruik in deze leeftijdsgroep . Alle proefpersonen zetten hun backgroundasthma-therapie voort gedurende de gehele duur van de studies.

onderzoeken I en II

onderzoeken I en II waren 52 weken durende onderzoeken bij 953 patiënten met astma die een bloed-eosinofielentelling van ten minste 400 / mcL moesten hebben (binnen 3 tot 4 weken na toediening), en ten minste 1 astma-exacerbatie die de afgelopen 12 maanden systemisch gebruik van corticosteroïden vereiste. De meerderheid van de patiënten(82%) kreeg bij aanvang middelhoge dosis inhalatiecorticosteroïden plus een langwerkende ßagonist (ICS/LABA). Onderhoud orale corticosteroïden (OCS) (tot 10 mg prednison per dag of equivalent) waren toegestaan; 106 (11%) patiënten kregen OCS bij aanvang. CINQAIR 3 mg / kg eenmaal per 4 weken toegediend voor in totaal 13 doses werd vergeleken met placebo.

onderzoek III

onderzoek III was een 16 weken durend onderzoek bij 315 patiënten die bij de screening een bloed-eosinofieltelling van ten minste 400 / mcL moesten hebben(binnen 3 tot 4 weken na toediening). Onderhoud OCS waren niet toegestaan. CINQAIR 3 mg/kg of 0,3 mg / kg eenmaal per 4 weken toegediend voor in totaal 4 doses werd geëvalueerd vergeleken met placebo. Terwijl 2 doses CINQAIR werden onderzocht, is CINQAIR3 mg / kg de enige aanbevolen dosis .

onderzoek IV

onderzoek IV was een 16 weken durend onderzoek bij 496 patiënten die niet waren geselecteerd voor eosinofielconcentraties in het bloed bij aanvang (ongeveer 80% van de patiënten had een oplopend aantal eosinofielen in het bloed van minder dan 400 / mcL). Onderhoud OCS waren niet toegestaan. CINQAIR 3 mg / kg eenmaal per 4 weken toegediend voor in totaal 4 doses werd vergeleken met placebo.

de demografische gegevens en basiskenmerken van deze 4 studies zijn weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
een Baseline voor longfunctie en eosinofilcount is de dag van randomisatie.FEV1 = geforceerd expiratoir volume in 1 seconde; SABA=kortwerkende bèta-agonist. alle patiënten moesten een achtergrondtherapie met inhalatiecorticosteroïden (ICS) krijgen en hadden een combinatie van achtergrondtherapieën (ICS met of zonder een andere controller) kunnen krijgen.

exacerbaties

het primaire eindpunt voor onderzoeken I en II was de frequentie van astma-exacerbaties voor elke patiënt gedurende de behandelingsperiode van 52 weken. Een astma-exacerbatie werd gedefinieerd als een verergering van astma waarvoor ten minste 1 van de volgende medische ingrepen nodig was:

1. ofwel het gebruik van een systemisch corticosteroïd, of ≥ 2 maal een toename van het gebruik van ICS gedurende 3 of meer dagen, en / of
2. astma-gerelateerde spoedbehandeling, waaronder ten minste 1 van de volgende: een ongepland bezoek aan hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg voor vernevelaar behandeling of andere dringende behandeling om verergering van astmasymptomen te verhinderen; een bezoek aan de eerste hulp voor astma-gerelateerde behandeling; of een astma-gerelateerde ziekenhuisopname.

de medische interventie moest worden bevestigd met ten minste 1 van de volgende: 1) een afname van het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde(FEV1) met 20% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde, 2) een afname van de piek expiratoire flow(PEFR) met 30% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde op 2 opeenvolgende dagen, of 3) verslechtering van symptomen of andere klinische symptomen per beoordeling door de arts van de gebeurtenis.

In onderzoeken I en II vertoonden patiënten die CINQAIR 3 mg / kg eenmaal per 4 weken kregen toegediend, een significante afname van het aantal allasthma-exacerbaties in vergelijking met placebo (Tabel 2). Exacerbaties waarvoor een systemisch corticosteroïd (bijv., OCS) en exacerbaties die resulteerden in ziekenhuisopname of een bezoek aan de eerste hulp werden elk verminderd met CINQAIR 3 mg/kg.

Tabel 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
A gerandomiseerde patiënten

het percentage patiënten dat geen anasthma-exacerbatie ondervond tijdens de 52 weken durende behandelingsperiode was hoger in de groep met cinqair 3 mg/kg (62% en 75%) vergeleken met de placebogroep (46%). en55%), respectievelijk in onderzoek i en II. De tijd tot de eerste astma-exacerbatie was aanzienlijk langer voor de groepen die CINQAIR 3 mg/kg kregen in vergelijking met placebo in beide onderzoeken I en II. hieronder wordt een representatief cijfer uit onderzoek i weergegeven (figuur 1). Onderzoek II toonde vergelijkbare resultaten.

Figuur 1: Tijd voor de Eerste Astma-Exacerbaties byTreatment Groep Patiënten met Ernstige Astma met een Eosinofiele Fenotype(Onderzoek I)

de Longfunctie

Het effect van CINQAIR 3 mg/kg toegediend, eenmaal per 4weeks zijn op FEV1 loop van de tijd in vergelijking met placebo werd onderzocht in alle 4 studies(Tabel 3). FEV1 was het primaire eindpunt in de 16 weken durende longfunctiestudies: studie III (Figuur 2) en studie IV.

studie III bestudeerde ook een lagere dosis, CINQAIR 0,3 mg/kg,die significante maar numeriek kleinere veranderingen in FEV1 en bloodeosinofiel reductie in vergelijking met de 3 mg/kg dosis veroorzaakte. Terwijl 2 doses Cinqair werden onderzocht, is CINQAIR 3 mg / kg de enige aanbevolen dosis .

onderzoek IV was het enige onderzoek waarbij CINQAIR 3 mg/kg inasthma-patiënten werden getest die niet waren geselecteerd voor eosinofielen in het bloed (gemeten 3 tot 4 weken voorafgaande toediening); verband tussen het effect van de behandeling (d.w.z. verschil tussen Cinqair en placebo in de verandering in FEV1 in Week 16) en baseline bloed-eosinofielen werd niet waargenomen.

Tabel 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor eosinofielen in het bloed

verbeteringen in FEV1 werden waargenomen op 4 weken na de eerste dosis CINQAIR Voor Onderzoeken I en II en hielden aan tot en met week 52.

Figuur 2: Gemiddelde Verandering van Baseline in FEV1-patiënten met Ernstige Astma met een Eosinofiele Fenotype (Studie III)

De Asthma Control Questionnaire-7 (ACQ-7) en AsthmaQuality van Life Questionnaire (AQLQ) beiden werden geëvalueerd in Studies I, II, andIII. Het responderpercentage voor beide maten werd gedefinieerd als een verbetering inscore van 0,5 of meer als drempelwaarde gedurende 16 weken.