samenvatting

in een internationaal gerandomiseerd fase III-onderzoek leefden patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker die werden behandeld met een combinatie van albumine-gebonden paclitaxel (nab-paclitaxel ) en gemcitabine (Gemzar®) langer dan patiënten die werden behandeld met alleen gemcitabine. Patiënten die beide geneesmiddelen kregen, leefden ook langer zonder dat hun ziekte verergerde (progressievrije overleving).

bron

New England Journal of Medicine, 31 oktober 2013 (zie het tijdschrift abstract.)

Achtergrond

hoewel pancreaskanker zeldzaam is—met ongeveer 45.000 gevallen per jaar gediagnosticeerd in de Verenigde Staten—is het de vierde belangrijkste oorzaak van kankergerelateerd overlijden in dit land. Bij de diagnose hebben de meeste patiënten met alvleesklierkanker een gevorderde ziekte die zich heeft verspreid of uitgezaaid naar andere delen van het lichaam. Slechts 2 procent van de patiënten met uitgezaaide alvleesklierkanker zijn nog in leven 5 jaar na de diagnose.

het chemotherapiegeneesmiddel gemcitabine is al meer dan 15 jaar een standaard initiële behandeling voor patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker. In tal van klinische studies zijn nieuwe geneesmiddelen Getest, alleen of in combinatie met gemcitabine, bij deze patiënten. Het chemotherapieregime bekend als FOLFIRINOX is de enige behandeling die in een klinische studie is getoond om de overleving van patiënten met metastatische alvleesklierkanker te verbeteren.

Nab-paclitaxel is een vorm van het chemotherapiegeneesmiddel paclitaxel die gebonden is aan het humane eiwit albumine en in nanodeeltjes zit. Het binden van paclitaxel aan albumine elimineert de behoefte aan oplosmiddelen die paclitaxel oplosbaar houden zodra het in het lichaam wordt geïnjecteerd, maar die ook allergische reacties en bijwerkingen kunnen veroorzaken. Albumine speelt ook een belangrijke rol in het leveren van voedingsstoffen aan delende cellen. Tumorcellen hebben een overvloed aan voedingsstoffen nodig om te overleven, dus de binding van paclitaxel aan albumine helpt paclitaxel aan tumorcellen te leveren.

Studies bij muizen met tumoren afgeleid van humane pancreaskankercellen suggereerden dat de combinatie van gemcitabine en nab-paclitaxel werkzamer was dan elk geneesmiddel afzonderlijk. Resultaten van een Fase I/II-studie suggereerden sterk dat de combinatie effectief zou kunnen zijn bij niet eerder behandelde patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker.

De studie

in het klinische onderzoek met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas—uitgevoerd in Noord—Amerika, Europa en Australië werden 861 patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom die niet eerder met chemotherapie waren behandeld, willekeurig toegewezen om ofwel nab-paclitaxel plus gemcitabine of gemcitabine alleen te krijgen. Patiënten kwamen in aanmerking voor de studie als ze een Karnofsky Performance Status van 70 of hoger hadden. (Patiënten met een Karnofsky score van 70 kunnen voor zichzelf zorgen, maar zijn niet langer in staat om normale dagelijkse activiteiten of werk uit te voeren.) Het primaire eindpunt van het onderzoek was totale overleving, en de secundaire eindpunten waren progressievrije overleving en tumorresponspercentage. Er was geen leeftijdsgrens voor deelname aan het onderzoek.

het onderzoek werd gefinancierd door Celgene, de fabrikant van nab-paclitaxel. De hoofdonderzoeker van het onderzoek was Daniel Von Hoff, MD, van het Translational Genomics Research Institute in Arizona.

resultaten

patiënten die de geneesmiddelcombinatie kregen, hadden een mediane totale overleving van 8,5 maanden, vergeleken met 6,7 maanden voor patiënten die alleen met gemcitabine werden behandeld. Dit verschil in totale overleving was statistisch significant.

Eén jaar na aanvang van de behandeling waren 35% van de patiënten die beide geneesmiddelen kregen en 22% van degenen die alleen gemcitabine kregen, nog in leven. Twee jaar na aanvang van de behandeling waren 9% van de patiënten die de combinatie kregen en 4% van de patiënten die alleen gemcitabine kregen, nog in leven.

patiënten die de geneesmiddelcombinatie kregen, hadden een mediane progressievrije overleving van 5,5 maanden, vergeleken met 3,7 maanden voor degenen die behandeld werden met alleen gemcitabine. De tumorresponspercentages waren 23 procent voor degenen die met de combinatie werden behandeld en 7 procent voor degenen die met alleen gemcitabine werden behandeld.

de verbetering van de algehele en progressievrije overleving met de geneesmiddelcombinatie werd ook gezien in patiëntsubgroepen gedefinieerd door vooraf gespecificeerde kenmerken zoals leeftijd, geslacht en mate van tumorverspreiding.

patiënten die beide geneesmiddelen kregen bleven langer onder behandeling en kregen een hogere cumulatieve dosis van de geneesmiddelen dan patiënten die alleen gemcitabine kregen, meldden de onderzoekers.

verschillende bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten die de geneesmiddelcombinatie kregen, waaronder neutropenie, perifere neuropathie en vermoeidheid.

in September 2013 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration nab-paclitaxel goed voor gebruik in combinatie met gemcitabine voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker op basis van de resultaten van het Mpact-onderzoek.

Beperkingen

het onderzoek omvatte geen meting van de kwaliteit van leven van patiënten. In een e—mail zei Dr.Von Hoff echter dat buikpijn—het meest voorkomende symptoom bij alvleesklierkanker-vaak verbetert bij patiënten die met de combinatie worden behandeld. In zijn eigen ervaring, voegde hij eraan toe, “patiënten ervaren verbetering van hun buikpijn binnen weken na het starten van deze combinatie.”

Ongeveer 7 procent van de patiënten in het onderzoek had een Karnosky Performance Score van 70, wat beschouwd wordt als een slechte performance status. Maar, over het algemeen, patiënten in de studie had een betere prestatiestatus dan veel patiënten gediagnosticeerd met alvleesklierkanker, zei Jack Welch, MD, PhD, van NCI ‘ s Division of Cancer Treatment and Diagnosis. Dus de bevindingen kunnen niet generaliseerbaar zijn voor veel patiënten met deze ziekte, merkte hij op.

commentaar

de behandeling met FOLFIRINOX en nab-paclitaxel–gemcitabine is snel in de klinische praktijk omgezet, zei Dr.Welch, waarbij beide behandelingen nu worden aanbevolen als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerde ziekte en een goede performance status.

“nu is de grote vraag met welk regime te leiden,maar er is geen duidelijk antwoord op,” zei hij.

het folfirinox-regime is zeer actief. En voor geselecteerde patiënten, het kan een goede behandeling keuze,” Dr. Von Hoff schreef via e-mail. Maar het wordt ook “door veel artsen als te giftig beschouwd”, vervolgde hij, wat het gebruik ervan kan beperken.