Imunitní-checkpoint inhibitory se staly nedílnou součástí mnoha léčbě rakoviny režimy a jejich význam stále roste jako četné imunoterapeutické látky jsou do aktivní preklinickém vývoji a klinických studiích. Většina klinicky schválen imunoterapeutické látky jsou založeny na modulaci aktivace T-buněk, buď tím, že terapeutické blokády cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (CTLA-4), programované smrti 1 (receptor PD-1), nebo ligandu programované smrti 1 (PD-L1) .

Pozitivní terapeutické účinky imunoterapie byla prokázána v léčbě maligní melanom, renální karcinom, Hodgkinův lymfom, non-malá buňka rakovina plic (NSCLC), spinocelulární karcinom hlavy a krku, karcinomu tlustého střeva, karcinom vaječníků, a urothelial carcinoma, částečně, což vede k podstatnému zlepšení v přežití pacienta . I přes silnou a pozitivní terapeutický účinek, imunitní-checkpoint inhibitory mohou prokázat, atypické vzorce chování, jako jsou opožděné snížení velikosti nádoru, smíšené reakce, nebo počáteční nádor zátěž zvýšit v důsledku zvýšení léze, velikost léze a/nebo výskyt nově zjistitelných nádorových lézí s následným poklesem v nádoru, tzv. pseudoprogression . Hyperprogrese po inicializaci imunoterapie byla navíc popsána jako ≥ 2násobné zvýšení kinetického růstu nádoru ve srovnání s preterapeutickým stavem . Kromě toho lze během různých imunoterapií pozorovat nežádoucí účinky související s imunitou, jako je pneumonitida spojená s imunoterapií, kolitida, hypohyzitida, tyreoiditida, pankreatitida a artritida .

frekvence pseudoprogression stejně jako imunitní-související nežádoucí účinky jsou poměrně variabilní, v závislosti na primární onemocnění webu, specifické imunoterapie agent a použití kombinace léků. V článku Wolchok et al. bylo zjištěno , že pseudoprogression v maligní melanom pod Ipilimumab (anti-CTLA-4) s následnou terapií reakce vyskytující se v asi 13% progresivní pacientů . Hodi a kol. hlášená pseudoprogrese při léčbě Nivolumabem (anti-PD-1) u přibližně 8% vyšetřovaných pacientů . Pokud jde o Pembrolizumab (anti-PD-1), Hodi a kol. prokázal, že u pacientů s pokročilým maligním melanomem ukázala, rané pseudoprogression (≥25% nárůst nádoru v 12. týdnu, nebyl potvrzen jako progresivní onemocnění, při následném follow-up) v cca 5% a pozdní pseudoprogression v cca 3% případů (≥25% nárůst nádoru v jakékoli zobrazovací hodnocení po 12. týdnu, nebyl potvrzen jako progresivní onemocnění, při následné follow-up), rovná celkem pseudoprogression sazbu o 7%. Ve srovnání s melanomem jsou údaje o pseudoprogresi u jiných nádorových entit řídké, přesto naznačují nižší míru pseudoprogrese, např. pro non-small-cell lung cancer (NSCLC) pseudoprogression sazby byly hlášeny na účet pro 0-3.2% průběhy , zatímco u renálního karcinomu a karcinomu močového měchýře byly hlášeny pouze o 1,8% a 1,5%, resp. Podobně byla hlášena míra pseudoprogrese pro spinocelulární karcinom hlavy a krku kolem 2% . Nicméně, všechny tyto údaje ukazují, že zvýšení velikosti nádoru, je pravděpodobnější, že je pravda, progrese nádoru spíše než pseudoprogrese. Někteří pacienti se skutečnou pseudoprogresí však budou mít celkový přínos pro výsledek pokračováním imunoterapie(obr. 1).

br. 1

příklad pseudoprogrese u pacienta s metastazujícím karcinomem plic. Cílová léze: po počátečním zvýšení rakoviny plic léze vykazovala následné smrštění. Necílová léze: počáteční zvýšení parakardiální lymfatické uzliny. Nová měřitelná léze: při prvním sledování nová perirektální léze měkkých tkání (17 mm), která se snížila při následujících vyšetřeních. Nové non měřitelná léze: další malé nové perisplenic léze (9 mm), které zcela zmizely po 4 měsíce

radiační reakci hodnocení klasické cytostatické a cytotoxické terapie nádoru s Kritérií Hodnocení Odpovědi u Solidních Nádorů (RECIST 1.1) byla úspěšně ověřena v mnoha klinických studiích, a proto RECIST 1.1 představují nejčastější v současné době aplikovaná kritéria odpovědi u solidních nádorů . Ohledně hodnocení terapie odpovědi pod imunoterapie, bylo však prokázáno, že atypické vzorce chování v některých případech může vést k nesprávné stanovení reakci stav. V případě měřitelného zvýšení léze nebo detekce dříve okultní nádorové léze by RECIST 1.1 nedokázal rozpoznat potenciální pseudoprogresi a dlouhodobou účinnost imunoterapie. Od té doby významný růst nádoru a/nebo nově zjistitelných nádorových lézí se obvykle klasifikují jako progresivní onemocnění (PD) na základě RECIST 1.1, to by mohlo mít za následek chybné ukončení léčby a neoprávněné vyloučení pacienta z klinických studií.

kritéria iRECIST

k řešení tohoto omezení RECIST 1.1 v případech pseudoprogrese při imunoterapii, Wolchok et al. poprvé v roce 2009 byla vyvinuta upravená „kritéria imunitní odpovědi“ (IRRC) na základě kritérií WHO . V letech 2013 a 2014 byly bi-dimenzionální irRC přizpůsobeny kritériím uni-dimensional irRECIST (Immuno-related RECIST). Podle irRC a irRECIST, nové měřitelné nádorových lézí mají být přidáno k součtu cílových lézí, zatímco pouze významný nárůst (irRC ≥25%; irRECIST ≥20%) výsledky v určení progrese nádoru (iPD = ‚imunitní související s progresivní nemoc‘). Jedním z kritických bodů s ohledem na tato kritéria, zejména irRC, bylo to, že neměřitelné nádorové léze (tj. Navíc v případě stabilního nebo jen malého snížení velikosti po pseudoprogresi byla iPD potvrzena podle irRC a irRECIST. V následujících letech, různé výklady irRC a irRECIST byly navrženy, což vede k mnohem nesoulad mezi různých studiích v závislosti na reakci posouzení protokol byl využit. K řešení tohoto problému zveřejnila oficiální pracovní skupina RECIST (http://www.eortc.org/recist) nový pokyn iRECIST v roce 2017 pro hodnocení odpovědi na imunoterapii v klinických studiích.

iRECIST – jak na to

základní principy stanovení nádorových lézí jako měřitelné nebo neměřitelné a hodnocení nádorové odpovědi použity v iRECIST zůstávají beze změny od RECIST 1.1. Nejdůležitější změnou je zavedení dalšího sledování k potvrzení nebo stažení „nepotvrzené“ progrese nádoru po počátečním zvýšení velikosti. Podobné RECIST 1.1, iRECIST je primárně založen na využití počítačové tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI), zatímco zařazení klinicky viditelné povrchových lézí v maligní melanom je možné, stejně . CT nebo MRI vyšetření se zvýšeným kontrastem s tloušťkou řezu ≤5 mm jsou upřednostňována, aby se dosáhlo vysokého stupně reprodukovatelnosti. Příčná (axiální) orientace může být upřednostňována kvůli vyšší reprodukovatelnosti během následných následných vyšetření, ale sagitální nebo koronální orientace může být upřednostňována u některých míst nádoru, např. Při následném sledování však musí být zachována identická orientace řezu. Obecně by měly být preferovány léze měkkých tkání měřené v okně měkkých tkání a plicní léze v okně plicní tkáně. V některých případech však může být preferenční měření plicních lézí v okně měkkých tkání, např. v přítomnosti sousedních plicních cév nebo atelektázy. Výhradní použití sonografie nebo nízké dávky‘ FDG-PET/CT bez kontrastu-zvýšená akvizice není povoleno. Funkční zobrazovací informace, jako je pozitivita lézí FDG, lze dodatečně zvážit v rámci RECIST 1.1 na podporu stanovení úplné odpovědi (iCR) nebo progresivního onemocnění (iPD), ale klasifikace metabolické odpovědi se neprovádí .

Základní hodnocení

základní vyšetření má být provedeno co nejblíže k zahájení imunoterapie, jak je to možné; ve většině studií, nejdelší přijatelný interval mezi základní vyšetření a terapie začít, je 4 týdny. Na začátku léčby se iRECIST používá podobně jako RECIST 1.1 ke stanovení celkové nádorové zátěže definováním cílových a necílových lézí. Za tímto účelem se rozlišuje mezi měřitelnými a neměřitelnými cílovými lézemi (TL)a necílovými lézemi (Non-TL) (obr. 2) .

br. 2

Schematický přehled o základní a následné posouzení podle iRECIST

V zásadě všechny měřitelné solidní nádor projevy s minimální dlouhé osy průměru (LAD) ≥ 10 mm (nebo nejméně dvakrát tloušťku řezu), uzlových lézí s krátkým průměr osy (SAD) ≥ 15 mm a klinických měření povrchně lokalizované nádorové léze ≥10 mm (zdokumentováno fotograficky pomocí pásku opatření) mohou být definovány jako cílové léze. Z těchto potenciálních cílových lézí, analogických s RECIST 1.1, lze v rámci iRECIST stanovit až 5 lézí na pacienta, z nichž maximálně 2 léze na orgán lze definovat jako cílové léze. Spárované orgány, jako jsou plíce nebo ledviny, a orgánové systémy, jako jsou kosterní nebo lymfononodální systémy, se chápou jako orgánová skupina, pro kterou lze definovat maximálně 2 cílové léze. Jednotlivé kvantitativní výsledky měření vybraných cílových lézí jsou zaznamenány a zdokumentovány jako základní cílový součet. Tento základní průměr součtu se používá jako odkaz k další charakterizaci jakékoli objektivní regrese nebo progrese nádoru v měřitelném rozměru onemocnění.

necílové léze jsou léze, které nemusí být měřeny s dostatečným množstvím reprodukovatelnosti, např. solidní nádorové léze < 10 mm, metastázy v lymfatických uzlinách se SMUTNÝM v rozmezí mezi 10 a 14 mm a nádor projevy bez jasných hranic, jako infiltrativní orgánových metastáz, lymphangitis carcinomatosa, nebo léze s velmi variabilní rozložení vzory, jako jsou maligní pleurální a perikardiální výpotek nebo ascites. Kromě těchto Non-TL, všechny ostatní potenciální měřitelné cílové léze, které nebyly vybrány pro kategorii TL jsou také přidány do Non-TL kategorie. Několik nádorových lézí jednoho orgánu by mohlo být kombinováno do jedné orgánové skupiny, jako jsou „mnohočetné plicní metastázy „nebo“ difúzní jaterní metastázy“. Jiné než TL jsou kvalitativně zdokumentovány jako „přítomné“ a nevyžadují zvláštní údaj o kvantitativní velikosti nebo absolutním počtu. Účelem tohoto postupu je zaručit úplnou dokumentaci lézí v případě nespočetných metastáz.

podle RECIST 1.1 existují specifická doporučení týkající se kostních lézí, cystických lézí a lézí dříve léčených lokální terapií. Za prvé, osteolytické kostní léze nebo smíšené lyticko-blastické léze s měřitelnou složkou měkkých tkání ≥10 mm lze považovat za TL. Osteoblastické kostní léze však představují Non-TL. Za druhé, cystické metastatické léze ≥10 mm lze považovat za TL. Pokud jsou však u stejného pacienta přítomny necystické TL, měly by být upřednostňovány. Konečně, léze s předchozí lokální léčbou, např. radiační terapií nebo biopsií, by obvykle neměly být považovány za cílové léze, pokud nebyla poté prokázána jasná progrese nádoru.

sledování

u přípravku iRECIST se doporučuje pravidelné hodnocení následné odpovědi každých 6-12 týdnů. Během následného sledování iRECIST musí být v souladu s RECIST 1.1 kvantitativně změřeny všechny TL definované na začátku a všechny TL musí být kvalitativně přehodnoceny (obr. 2). Měření maximálního průměru TL při novém sledování je nezávislé na předchozím směru měření v poloze léze nebo řezu, ale vždy ve stejné orientaci řezu. V případě, že je cílová léze hlášena jako příliš malá na měření, ale stále viditelná, lze použít výchozí hodnotu 5 mm. Ve vzácných případech, pokud se cílová léze rozdělí na dvě oddělené léze, měla by být oddělená měření lézí sečtena pro součet cílových lézí. V případě cílové léze splývají a jsou radiologicky již oddělitelné, maximální nejdelší průměr pro splynuly léze by měly být poskytovány, a další léze by mělo být uvedeno s 0 mm. Metastázy v lymfatických uzlinách jsou zpracovány zvlášť. Dokonce i při vysoce účinné léčbě ve většině případů nikdy úplně nezmizí a pouze se zmenší na jejich fyziologickou velikost. Lymfatické uzliny jsou považovány za nádor zdarma, jakmile jejich SMUTNÉ je < 10 mm, ale měření by měly být zaznamenány ve všech následná-up, aby nedošlo k přehánět progrese v případě menší nárůst velikosti, např. od 9 mm až 11 mm. To znamená, že když metastázy v lymfatických uzlinách jsou TL, nádor zátěž se většinou nestane „nulové“ i v případě kompletní odpovědi. Prosím všimněte si, že TL definovány na základní hodnocení vždy zůstává TL, i když to ukazuje velikost snížení na méně než 10 mm. Podobně, Non-TL výtěžkem velikost představuje nárůst o více než 10 mm v návaznosti zůstává Non-TL, ale mohla kvalifikovat pro jednoznačné progrese v případě celkové úrovně podstatné zhoršení v non-target onemocnění.

S ohledem na měřitelné TL, proporcionální změna součtu cílových lézí lze vypočítat pomocí vzorce: Změna na = ((∑Follow-up – ∑Základní/ ∑Nadir)/ ∑Základní/ ∑Nadir) * 100. Vezmeme-li jako referenční nejmenší cílovou částku ve studii, tzv. Nadir, což by mohla být základní cílová částka, pokud je to nejmenší částka ve studii.

Non-TL jsou hodnoceny kvalitativně, tj. vizuálně, jako „přítomné“, „zmizelé“ nebo „jednoznačné progrese“. Při zvažování, určování ‚jednoznačná progrese‘ Non-TL, celkové nádor zatížení by měly být vždy vzaty v úvahu v poměru a pečlivě zvážit, protože by to nutně znamenat, klasifikace ‚progresivní onemocnění, i když všechny ostatní léze reagoval silně, nebo dokonce úplně. V případě pochybností by měl být konzultován odpovědný onkolog.

Na rozdíl od RECIST 1.1, Kde jsou nové nádorové léze kvalitativně považovány a přímo označují „progresivní onemocnění“ a konec studie, v rámci iRECIST jsou diferencovány na nové měřitelné a neměřitelné léze. Ačkoli nové nádorové léze v rámci iRECIST budou také klasifikovány jako progrese nádoru, tato progrese se zpočátku počítá jako “ nepotvrzené progresivní onemocnění „(iUPD), které by mohlo být znovu hodnoceno ve vyhrazeném dřívějším sledování po 4-8 týdnech. Pro klasifikaci jako nové měřitelné nebo neměřitelné nádorových lézí, kritéria jsou stejná jako u základní vyšetření s maximálně 5 měřitelné nové cílové léze na pacienta a 2 na varhany, respektive, které jsou měřeny jako samostatná skupina v době prvního výskytu, zatímco součet součin všech nových měřitelné TL je určena. Nové neměřitelné léze jsou dokumentovány kvalitativně podobně jako Non-TL na začátku. Nádorové léze diagnostikována poprvé v dříve neprozkoumaná oblast těla jsou také klasifikovány jako ‚nové léze v souladu s RECIST 1.1. Důvodem tohoto postupu je, že rozšíření zobrazovací do dříve neprozkoumané oblasti, což vede k odhalování nových nádorových lézí, je obvykle vyvolán vznik nových klinických příznaků.

v případě nové nejasné léze, např. vzhledem ke své malé velikosti by tato léze měla být přednostně označena jako „nález“, léčba by měla pokračovat a následné hodnocení by mohlo objasnit, zda představuje skutečně nové onemocnění. Pokud opakované vyšetření potvrdí novou nádorovou lézi, měla by být progrese deklarována pomocí data počátečního skenování, kdy byla léze poprvé detekována.

Odpovědi na terapii

celková odpověď podle iRECIST výsledky z kombinace změny v TL a Non-TL, stejně jako je to možné detekce a změna nové měřitelné a neměřitelné nádorových lézí. Objektivní odpověď v rámci imunoterapie (s předponou “ i “ pro imunitní související) je člení na:

• Kompletní remise (iCR), která popisuje úplné vymizení TL a Non-TL. Všechny lymfatické uzliny musí mít nepatologickou velikost (< 10 mm v SAD).

• Částečná Odpověď (iPR), který nastane, když nádor zatížení TL je snížena o ≤30% ve srovnání s výchozí hodnotou, nebo v případě kompletní remise TL, když jeden nebo více Non-TL může být ještě rozlišeny.

• stabilní onemocnění (iSD), které má být stanoveno, pokud nejsou splněna kritéria iCR nebo iPR a není přítomna žádná progrese nádoru.

v případě progrese nádoru a za účelem usnadnění diferenciace skutečné progrese nádoru od pseudoprogrese u klinicky stabilních pacientů navrhuje iRECIST nejprve určit:

• nepotvrzené Progresivní Onemocnění (iUPD) v důsledku zvýšení v součtu všech TL alespoň o ≥20% (ale alespoň ≥5 mm) ve srovnání s časem bod s nejnižší TL součet (Nadir), nebo jednoznačná progrese Non-TL, nebo výskyt nových měřitelné a/nebo non-měřitelné nádorových lézí.

tato původně nepotvrzená progrese nádoru může být potvrzena následným sledováním, kdy:

• potvrdil, Progresivní Onemocnění (iCPD), je-li přítomno další pokrok z cílové částky (≥ 5 mm), nebo jakýkoliv další pokrok Non-TL, a/nebo vývoj nových měřitelné a neměřitelné léze buď v řadě nebo ve velikosti (součet ≥5 mm).

v případě iUPD by mělo být sledování pro přehodnocení a diagnostiku potenciální pseudoprogrese provedeno dříve po 4-8 týdnech, na rozdíl od pravidelně doporučeného časového intervalu 6-12 týdnů. V případě progrese nádoru není potvrzena a TL, Non-TL a nové léze zůstávají beze změny, ‚iUPD stavu by měly být uchovávány a následná-up by měla být provedena podle pravidelného rozvrhu, např. po 8, 16 a 24 týdnech. Navíc, pokud zátěž nádoru klesne o více než 20%, mělo by se to považovat za iSD; pokud se sníží o méně než 30%, mělo by se to považovat za iPR. Pokud nádorové léze zcela zmizí, existuje iCR i po iUPD.

Nicméně, v iRECIST je jasně doporučeno, aby pečlivě zvážit pokračování imunoterapie v první fázi progrese nádoru (iUPD). Toto rozhodnutí by mělo být důkladně projednán kriticky se oba, pacient a odkazující lékařů, a pouze v případě subjektivní stabilní nádorové onemocnění nebo klinické podezření pseudoprogression. Nové léze v potenciálně kurativní terapie přístup by mohl být biopsii s cílem umožnit spolehlivější diferenciace vzácných pseudoprogression z více časté progresivní onemocnění, a být schopen iniciovat rané modifikace nádorové terapii, než se pacient může už ne tolerovat to kvůli fyzickému poškození. V případě, že biopsie není technicky možné nebo proveditelné pouze s výrazně zvýšené riziko, potvrzení méně pravděpodobné zpoždění terapie reakce může být reprezentován follow-up po 4-8 týdnů v subjektivně stabilní nádoru pacienti během tohoto období.

podle RECIST 1.1 pracovní skupina RECIST nevěřila, že jsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení implementace parametru metabolické a / nebo funkční zobrazovací odpovědi. Výjimkou je použití FDG-PET zobrazování jako doplněk ke stanovení progrese, pokud pozitivní FDG-PET při sledování odpovídá novému místu onemocnění potvrzenému CT . Skutečná literatura však nepodporuje neinvazivní diferenciaci skutečné progrese od pseudoprogrese pomocí PET / CT.

Pro iRECIST, nejlepší celková odpověď (iBOR) je nejlepší momentě reakce zaznamenané od zahájení imunoterapie až do konce studie léčby. iUPD nebude přepsat následnou nejlepší celkovou odpověď iSD, iPR nebo iCR.