zkušební populace

Obrázek 1.Obrázek 1. Randomizace a sledování.

pacienti byli zařazeni v poměru 2: 1 do skupiny s patisiranem nebo do skupiny s placebem. Zobrazeno je modifikovaná populace intention-to-treat, která zahrnuje všechny pacienty, kteří podstoupili randomizaci a dostali alespoň jednu dávku patisiranu nebo placeba. Pacienti, kteří přerušili zkušební režim, trvale ukončili režim před poslední plánovanou dávkou (návštěva v 78. týdnu). Pacienti, kteří přerušili studii režimu, vzhledem k progresivní onemocnění byl upraven Neuropatie, Zhoršení Skóre+7 (rozsah 0 až 304, s vyšší skóre, což naznačuje, že další zhoršení), které se zvýšily o nejméně 24 bodů od výchozího stavu (na základě průměru dvou měření) a zhoršení ve fázi familiární amyloidózní polyneuropatie oproti vstupní hodnotě v 9 měsících.

Tabulka 1.Tabulka 1. Výchozí demografické a klinické charakteristiky pacientů.

od prosince 2013 do ledna 2016 bylo náhodně přiděleno celkem 225 pacientů ve 2:1 poměr k podávání patisiranu (148 pacientů) nebo placeba (77) (Obrázek 1). Obě skupiny byly obecně vyvážené s ohledem na výchozí demografické a klinické charakteristiky (tabulka 1). Na V30M mutace byla přítomna u 38% pacientů v patisiran skupina a 52% pacientů v placebo skupině, s zbývající pacienti s 1 z 38 jiných patogenních variant (Tabulka S1 v Doplňkové Dodatku). Celkově bylo do předdefinované srdeční subpopulace zařazeno 126 pacientů (56%) s vyšším procentem ve skupině s patisiranem (61% ve srovnání se 47% ve skupině s placebem). Celkově studii dokončilo 138 pacientů ve skupině s patisiranem (93%) a 55 ve skupině s placebem (71%) (Obrázek 1).

farmakodynamika

Obrázek 2.Obrázek 2. Srovnání změn mezi Patisiranovou skupinou a placebovou skupinou v průběhu času.

Panel A ukazuje procentuální změnu hladin transthyretinu v séru oproti výchozí hodnotě v průběhu času ve skupině s patisiranem a ve skupině s placebem. Na nadirs v transthyretin snížení na 9 a 18 měsíců, odpovídá predose a po dávce hodnocení. Panel B ukazuje střední změnu nejmenších čtverců v modifikovaném skóre poruchy neuropatie+7 (mni+7). Na základní, střední mNIS+7 80,9 (rozmezí 8.0 až 165.0) v patisiran skupiny a 74.6 (rozsah, 11.0 výši 153,5) v placebo skupině. Panel C ukazuje průměrné změny nejmenších čtverců ve skóre Norfolk Quality of Life–diabetické neuropatie (QOL-DN) (rozsah, -4 až 136; s vyšším skóre indikujícím horší kvalitu života). Na základní, střední Norfolk QOL-DN skóre bylo 59.6 (rozmezí 5.0 až 119.0) v patisiran skupiny a 55.5 (rozsah, 8.0, aby vzrostly o 111,0) v placebo skupině. V panelech a až C označují sloupce 𝙸 standardní chyby. Panel D ukazuje procento pacientů se zlepšením (poklesem od výchozí hodnoty) skóre mNIS+7 nebo Norfolk QOL-DN od výchozí hodnoty po 18 měsících. Pro výpočet poměru šancí pro zlepšení skóre Norfolk QOL-DN byla použita post hoc analýza.

V patisiran skupiny, snížení transthyretin v séru úrovní bylo rychlé a trvalé po dobu 18 měsíců (Obrázek 2A). Medián snížení hladiny transthyretinu v séru během 18 měsíců byl 81% (rozmezí -38 až 95) a byl podobný podle věku, pohlaví nebo genotypu.

Účinnost

Primární Koncový Bod

změna z baseline v mNIS+7 byla signifikantně nižší u patisiran než s placebem na 18 měsíců, což ukazuje na přínos s ohledem na polyneuropatie. Průměrný (±SD) mni+7 na začátku léčby byl 80,9±41,5 ve skupině s patisiranem a 74,6±37,0 ve skupině s placebem. Po 18 měsících byla průměrná změna nejmenších čtverců (±SE) v mni+7 od výchozí hodnoty -6,0±1.7 s patisiran, ve srovnání s 28.0±2.6 s placebem (nejmenších čtverců průměrný rozdíl, -34.0 bodů; 95% interval spolehlivosti , -39.9 až -28.1; P<0.001) (viz Obrázek 2B). Účinek patisiranu na mNIS+7 byl pozorován již za 9 měsíců.

obrázek 3.obrázek 3. Korelace snížení hladin Transthyretinu se změnou mni+7 oproti výchozí hodnotě po 18 měsících.

analýza zahrnovala 188 pacientů s nonmissing mni + 7 hodnocení v 18. měsíci.

odpověď na léčbu byla pozorována obecně v celé patisiran skupiny, s 74% pacientů s méně než 10-bod zvýšení od výchozí hodnoty v mNIS+7 na 18 měsíců, ve srovnání se 14% pacientů, v placebové skupině. Léčebný účinek byl významný pro všechny podskupiny a složky mNIS+7 (obr. S2 a S3 v doplňkovém dodatku) a byl konzistentní ve všech zkušebních místech. Byla pozorována korelace mezi stupněm snížení hladin transthyretinu od výchozí hodnoty a změnou mni+7 po 18 měsících (obrázek 3).

V 18. měsíci 56% pacientů, kteří dostávali patisiran měl zlepšení (snížení z výchozí hodnoty na 18 měsíců), v mNIS+7, ve srovnání se 4% pacientů, kteří dostávali placebo (viz Obrázek 2D). U pacientů, kteří dostávali patisiran a neměl zlepšení mNIS+7 (54 137 pacientů s dostupnými údaji), medián změny od výchozí hodnoty v mNIS+7 na 18 měsíců byla nižší, než bylo pozorováno ve všech 51 pacientů, kteří dostávali placebo a měl k dispozici data (9.9-zvýšení bodu a 26,5-bod zvýšit, respektive).

Sekundární Koncové Body

změna z baseline v Norfolku QOL-DN skóre byla výrazně nižší s patisiran než s placebem na 18 měsíců, což naznačuje lepší kvalitu života s patisiran. Na začátku studie bylo průměrné (±SD) Norfolk Qol-DN skóre 59,6±28,2 ve skupině s patisiranem a 55,5±24,3 ve skupině s placebem. Na 18 měsíců, nejméně-čtverce střední (±SE) změny v Norfolku QOL-DN skóre od výchozí hodnoty byla -6.7±1.8 s patisiran, ve srovnání s 14,4±2.7 s placebem (nejmenších čtverců průměrný rozdíl, -21.1 bodů; 95% CI, -27.2 na -15.0; P< 0.001) (obrázek 2C). Konzistentní účinky ve prospěch patisiranu byly zaznamenány v Norfolk Qol-DN skóre ve všech podskupinách (obr. S4 v Dodatku). Na 18 měsíců, u 51% pacientů, kteří dostávali patisiran měl zlepšení (snížení z výchozí hodnoty na 18 měsíců) v Norfolku QOL-DN skóre, ve srovnání s 10% těch, kteří dostávali placebo (viz Obrázek 2D).

Tabulka 2.Tabulka 2. Sekundární a průzkumné koncové body.

u všech ostatních sekundárních koncových bodů byly pozorovány významné rozdíly mezi skupinami ve prospěch léčby patisiranem (Tabulka 2). Zlepšení oproti vstupní hodnotě byl také viděn v chůzi, rychlost v 10 m chůze test (53% pacientů, kteří dostávali patisiran vs. 13% těch, kteří dostávali placebo) a sílu motoru (40% vs. 1%), jak určí NIS-slabost, test v 18 měsících. Ve všech sekundárních koncových bodech byly rozdíly mezi skupinami ve prospěch patisiranu patrné v prvním časovém bodě hodnocení účinnosti(3 měsíce pro modifikovaný BMI a 9 měsíců pro všechny ostatní).

Vyberte Průzkumné Koncové Body

Opatření neuropatie fázi také zvýhodněný patisiran, s polyneuropatie postižení skóre stabilní (96 pacientů ) nebo lepší (12 pacientů ) od výchozích hodnot v 108 148 pacientů (73%); ve skupině placeba, stabilizaci došlo v 23 77 pacientů (30%) a žádné zlepšení na 18 měsíců. U pacientů, jejichž polyneuropatie postižení skóre zhoršila v 18 měsících, zhoršení o více než jednu úroveň bylo pozorováno u 5 ze 30 pacientů (17%), v patisiran skupiny, ve srovnání s 16 32 (50%) v placebo skupině.

V srdeční subpopulace, geometrické průměrná výchozí hladina NT-proBNP, měření srdeční stres, který je nezávislý prediktor úmrtí u pacientů s transthyretin srdeční amyloidóza, byl 726.9 pg / ml (variační koeficient, 220.3%) v patisiran skupiny a 711.1 pg / ml (variační koeficient, 190.8%) v placebo skupině. Na 18 měsíců, upravená geometrický střední poměr k výchozí hodnotě byla 0.89 s patisiran a 1.97 s placebem (poměr na 0,45; P<0.001), což představuje 55% rozdíl ve prospěch patisiran. Patisiran léčba byla také spojena s lepší srdeční strukturu a funkci, než placebo, včetně významné rozdíly v průměru levé komory tloušťku stěny (P=0.02) a podélné napětí (P=0.02) na 18 měsíců (Tabulka 2).

bezpečnost

Tabulka 3.Tabulka 3. Bezpečnost a vedlejší účinky.

Celkově 97% pacientů v každé zkušební skupiny hlášeny nežádoucí účinky (Tabulka 3), z nichž většina byla mírné nebo střední závažnosti. Četnost závažných nežádoucích účinků (28% ve skupině s patisiranem a 36% ve skupině s placebem) a závažných nežádoucích účinků (36% a 40%) byla ve dvou skupinách podobná (Tabulka 3 a tabulka S2 v doplňkovém dodatku). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení zkušební režim se vyskytly častěji ve skupině s placebem (14%) než s patisiran (5%); nežádoucí události, která vedla k ukončení zkušebního režimu ve dvou nebo více pacientů byly srdeční selhání (u dvou pacientů v patisiran skupiny) a akutní poškození ledvin (u dvou pacientů v placebo skupině). K úmrtí došlo u sedmi pacientů (5%) ve skupině léčené patisiranem a u šesti pacientů (8%) ve skupině s placebem. Příčiny úmrtí byly primárně kardiovaskulární povahy a byly v souladu s příčinami očekávanými u pacientů s dědičnou transthyretinovou amyloidózou (tabulka S4 v doplňkovém dodatku). Výskyt srdečních nežádoucích příhod (28% v patisiran skupiny a 36% v placebové skupině), srdeční závažných nežádoucích účinků (14%, respektive 13%) a srdeční selhání (9% a 10%, respektive) byl podobný v obou skupinách. Incidence srdečních arytmií byla nižší u patisiranu (19%) než u placeba (29%).

Časté nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji s patisiran než u placeba, zahrnovaly periferní edém (30% vs. 22%) a reakce související s podáním infuze (19% vs. 9%) (Tabulka 3 a Tabulka S3 v Doplňkové Dodatku). Všechny byly mírné nebo středně závažné. Jeden pacient ustoupil z důvodu mírné reakce zrudnutí související s infuzí. Příznaky reakcí spojených s infuzí, které byly hlášeny u nejméně 3% pacientů v obou skupiny byly bolesti zad, návaly horka, bolesti břicha a nevolnost (Tabulka S3 v Doplňkové Dodatku); nebyly hlášeny žádné závažné nebo závažné reakce související s infuzí, a četnost reakcí souvisejících s infuzí se snížil v průběhu času. Během studie nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny laboratorních hodnot souvisejících s patisiranem, včetně počtu krevních destiček a indikátorů funkce jater nebo ledvin. Ze 187 pacientů způsobilých k účasti v otevřené prodloužené studii bylo zařazeno 186 (99%).