Periferní nervový systemEdit

v důsledku jeho účasti v nociception, TRPV1 byl cíl pro rozvoj redukce bolesti (analgetika). Byly použity tři hlavní strategie:

TRPV1 UseEdit

TRPV1 receptor je užitečný, aby mohl měřit, jak organismus může cítit změnu teploty. V laboratoři může být receptor odstraněn z myší, což jim dává neschopnost detekovat rozdíly v okolní teplotě. Ve farmaceutické oblasti to umožňuje blokování tepelných receptorů, což dává pacientům se zánětlivými poruchami nebo silnými bolestmi při pálení šanci uzdravit se bez bolesti. Nedostatek TRPV1 receptoru dává nahlédnout do vyvíjejícího se mozku jako teplo může zabít většinu organismů ve velkých dávkách, takže tento proces odstraňování ukazuje, jak vědci neschopnost vnímat teplo, může být škodlivé pro přežití organismu a pak přeložit to lidské teplo poruch.

Antagonistéeditovat

antagonisté blokují aktivitu TRPV1, čímž snižují bolest. Mezi identifikované antagonisty patří kompetitivní antagonista kapsazepin a nekompetitivní antagonista ruthenium red. Tyto látky by mohly být užitečné, pokud jsou aplikovány systémově. Farmaceutické společnosti vyvinuly četné antagonisty TRPV1. Antagonisté TRPV1 prokázali účinnost při snižování nocicepce z modelů zánětlivé a neuropatické bolesti u potkanů. To poskytuje důkaz, že TRPV1 je kapsaicin je jediný receptor U lidí, léky, které působí na TRPV1 receptory by mohly být použity k léčbě neuropatické bolesti spojené s roztroušenou sklerózou, chemoterapie nebo amputace, stejně jako bolest spojena s zánětlivé reakce poškozené tkáně, např. u osteoartrózy.

tyto léky mohou ovlivnit tělesnou teplotu (hypertermii), což je výzva k terapeutické aplikaci. Například, přechodové teploty zisk (~1 °C po dobu přibližně 40 minut, návrat k základní hodnotě do 40 minut) byla měřena u potkanů s aplikaci TRPV1 antagonisty AMG-9810. Role TRPV1 v regulaci tělesné teploty se objevila v posledních několika letech. Na základě počtu TRPV-selektivní antagonisté‘ což způsobuje mírné zvýšení tělesné teploty (hypertermie), bylo navrženo, že TRPV1 je tonically aktivní in vivo a reguluje tělesnou teplotu tím, že tělo, aby „vychladnout sama dolů“. Bez těchto signálů se tělo přehřívá. Podobně to vysvětluje sklon kapsaicinu (agonisty TRPV1) způsobovat pocení(tj. V nedávné zprávě bylo zjištěno, že ve vnitřnostech jsou přítomny tonicky Aktivní kanály TRPV1 a udržují pokračující supresivní účinek na tělesnou teplotu. Nedávno bylo navrženo, že převládající funkcí TRPV1 je udržování tělesné teploty. Experimenty ukázaly, že blokáda TRPV1 zvyšuje tělesnou teplotu u více druhů, včetně hlodavců a lidí, což naznačuje, že TRPV1 se podílí na udržování tělesné teploty. V roce 2008, AMG-517, vysoce selektivní TRPV1 antagonista byla stažena z klinických testů kvůli příčinu hypertermie (~38.3 °C znamená zvýšení, které bylo nejintenzivnější v den 1, ale byl zmírněn na 2-7 dnů. Další molekula, SB-705498, byla také hodnocena na klinice, ale její účinek na tělesnou teplotu nebyl hlášen. Jak zvyšujeme chápání agonismu TRPV1 specifického pro modalitu, zdá se, že terapeutika nové generace zaměřená na TRPV1 mají potenciál k hypertermii vedlejšího kroku. Navíc pro nejméně dvě indikace nebo přístupy to může být sekundární problém. Pokud je terapeutickým přístupem (např. při analgezii) desenzibilizace zprostředkovaná agonisty, nemusí být hypertermické účinky účinků antagonistů relevantní. Sekundárně v aplikacích, jako jsou TRPV1 nepřátelství k léčbě závažných stavů jako je selhání srdce, pak tam může být přijatelný trade-off s mírnou hypertermií, i když ne hypertermií bylo pozorováno u hlodavců modelů srdečního selhání léčených BCTC, SB-366791 nebo AMG-9810. Posttranslační modifikace proteinu TRPV1 jeho fosforylací je rozhodující pro jeho funkčnost. Zprávy publikované od NIH naznačují, že pro otevření kanálu indukovaného ligandy je nutná fosforylace TRPV1 zprostředkovaná Cdk5.

Agonistyedit

TRPV1 je aktivován četnými agonisty z přírodních zdrojů. Agonisté, jako jsou kapsaicin a resiniferatoxin aktivaci TRPV1 a při dlouhodobé aplikaci, protože TRPV1 aktivity k poklesu (desenzibilizace), což vede ke zmírnění bolesti, přes následné snížení TRPV1 zprostředkované uvolňování zánětlivých molekul následující expozice vůči škodlivým podnětům. Agonisté mohou být aplikováni lokálně na bolestivou oblast v různých formách, obvykle jako náplast nebo mast. Na přepážce je k dispozici mnoho krémů obsahujících kapsaicin, které obsahují nízké koncentrace kapsaicinu (0,025-0,075%). Diskutuje se, zda tyto přípravky skutečně vedou k desenzibilizaci TRPV1; je možné, že působí proti podráždění. Nové přípravky obsahující vyšší koncentraci kapsaicinu (až 10%) jsou předmětem klinických studií. Osm procent kapsaicinu patche v poslední době k dispozici pro klinické použití, s podpůrnými důkazy prokazující, že 30-ti minutová léčba může poskytnout až 3 měsíce analgezii způsobuje regresi TRPV1-obsahující neurony v kůži. V současné době musí být tato léčba znovu podávána pravidelně (i když zřídka), aby se zachovaly jejich analgetické účinky.

metabolity mastných kyselinedit

bylo prokázáno, že některé metabolity polynenasycených mastných kyselin stimulují buňky způsobem závislým na TRPV1. Metabolity kyseliny linolové, včetně 13(S)-hydroxy-9Z,11E-dienovou kyselinou (13(S)-HODE), 13(R)-hydroxy-9Z,11E-dienovou kyselinou (13(R)-HODE 9(S)-hydroxy-10(E) 12(Z)-dienovou kyselinou (9(S)-HODE), 9(R)-hydroxy-10(E) 12(Z)-dienovou kyselinou (9(R)-HODE), a jejich ketoanaloga, 13-oxoODE a 9-oxoODE (viz 13-HODE a 9-HODE sekce na Přímé akce), aktivovat periferní a centrální myši bolest snímání neuronů. Zprávy nesouhlasí s účinností těchto metabolitů, například s nejsilnějším, 9 (S)-HODE, vyžadujícím alespoň 10 mikromolů / litr. nebo více fyziologická koncentrace 10 nanomolů/litr pro aktivaci TRPV1 v neuronech hlodavců. Zdá se, že TRPV1-závislost na aktivitách těchto metabolitů odráží jejich přímou interakci s TPRV1. I když relativně slabé agonisty TRPV1 ve srovnání chcete-anandamid, tyto linoleát metabolity byly navrženy jednat prostřednictvím TRPV1 v zprostředkující vnímání bolesti u hlodavců a způsobit poranění dýchacích cest epitelové buňky, a tím přispívají k astmatických onemocnění u myší a proto možná lidé. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

Studie u myší, morčat a lidských tkání a u morčat naznačují, že další metabolit kyseliny arachidonové, Prostaglandiny E2, působí prostřednictvím prostaglandinů EP3 G protein coupled receptor vyvolat kašel odpovědi. Jeho mechanismus účinku zahrnuje aktivaci a / nebo senzibilizaci TRPV1 (stejně jako TRPA1) receptorů, pravděpodobně nepřímým mechanismem. Genetický polymorfismus v receptoru EP3 (rs11209716) byl u lidí spojen s kašlem indukovaným ACE inhibitory.

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (viz resolvins), neuroprotectin D1 (NPD1), a maresin 1 (Mar1) jsou metabolity kyseliny omega 3 mastných kyselin, eikosapentaenové kyseliny (RvE1) nebo kyseliny dokosahexaenové (pro RvD2, NPD1, a Mar1). Tyto metabolity jsou členy specializovaných proresolving mediátorů (SPMs) třídy metabolitů, které funkce chcete-li vyřešit různorodé zánětlivé reakce a onemocnění ve zvířecích modelech, a to je navrhl, lidi. Tyto SPM také tlumí vnímání bolesti vyplývající z různých příčin založených na zánětu u zvířecích modelů. Mechanismus za jejich bolest tlumící účinky zahrnuje inhibice TRPV1, pravděpodobně (alespoň v některých případech) o nepřímý vliv, kde aktivují jiné receptory na neurony nebo v okolí mikroglie nebo astrocyty. CMKLR1, GPR32, FPR2, a NMDA receptory byly navrhovaných receptorů, přes které tyto SPMs pracovat k down-regulaci TRPV1 a tím i vnímání bolesti.

Mastných kyselin conjugatesEdit

N-Arachidonoyl dopaminu, endocannabinoidy se nacházejí v lidském CNS, strukturálně podobné kapsaicin, aktivuje TRPV1 kanál s EC50 přibližně 50 nM.

N-Oleyl-dopamin, další endogenní agonista, se váže na lidský VR1 s Ki 36 Nm.

bylo také prokázáno, že další endokanabinoidní anandamid působí na TRPV1 receptory.

AM404—aktivní metabolit paracetamol (také známý jako acetaminofen) —který slouží jako inhibitor zpětného vychytávání anandamidu a COX inhibitor slouží také jako silný TRPV1 agonisty.

rostlinně biosyntetizovaný kanabinoid kanabidiol také vykazuje „přímou nebo nepřímou aktivaci“ TRPV1 receptorů. TRPV1 kolokalizuje s receptory CB1 a receptory CB2 v senzorických a mozkových neuronech a další rostlinné kanabinoidy jako CBN, CBG, CBC, THCV a CBDV jsou také agonisty tohoto iontového kanálu. Existují také důkazy, že kanabinoidní složky sekundárního metabolomu Konopí, jako je myrcen, aktivují TRPV1.

Centrální nervový systemEdit

TRPV1 se projevuje také na vysoké úrovni v centrálním nervovém systému a byla navržena jako cíl pro léčbu nejen bolesti, ale také pro jiné podmínky, jako je úzkost.Kromě toho se zdá, že TRPV1 zprostředkovává dlouhodobou synaptickou depresi (LTD) v hipokampu. LTD byla spojena se snížením schopnosti vytvářet nové vzpomínky, na rozdíl od opačné dlouhodobé potenciace (LTP), která pomáhá při tvorbě paměti. Dynamický vzor LTD a LTP vyskytující se na mnoha synapsích poskytuje kód pro tvorbu paměti. Dlouhodobá deprese a následné prořezávání synapsí se sníženou aktivitou je důležitým aspektem tvorby paměti. V mozkových řezech potkanů aktivace TRPV1 teplem nebo kapsaicinem indukovanou LTD, zatímco kapsazepin blokoval schopnost kapsaicinu indukovat LTD. V mozkovém kmeni (osamělý trakt jádro), TRPV1 ovládá asynchronní a spontánní uvolňování glutamátu z nemyelinizovaná lebeční viscerální aferentní – release procesy, které jsou aktivní při normálních teplotách a tedy zcela odlišné od TRPV1 reakce na bolestivé teplo. Proto může být terapeutický potenciál v modulaci TRPV1 v centrálním nervovém systému, možná jako léčba epilepsie (TRPV1 je již cíl v periferní nervový systém pro úlevu od bolesti).