Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté Angiotenzinu II, samotní, ATC kód: C09CA03

Mechanismus účinku

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický angiotenzin II (Ang II) receptoru. Selektivně působí na podtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II.

zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný AT2 receptor, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1.

Valsartan nevykazuje žádnou parciální agonistickou aktivitu na AT1 receptoru a má mnohem (asi 20 000krát) větší afinitu k AT1 receptoru než k AT2 receptoru. Valsartan není známo, vázat ani neblokuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE (známé také jako kinináza II), která přeměňuje Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Jelikož neexistuje žádný účinek na ACE a žádná potenciace bradykininu nebo substance P, angiotenzin II antagonisté jsou nepravděpodobné, že by byly asociovány s kašláním. V klinických studiích, kde byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle významně (P<0.05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6% v versus o 7,9%, respektive). V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE, 19,5% pacientů léčených valsartanem a 19,0% osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání s 68,5% osob léčených inhibitorem ACE (P<0.05).

Klinická účinnost a bezpečnost

Nedávný infarkt myokardu (pouze 40 mg, 80 mg a 160 mg)

Valsartanu Při Akutním infarktu myokardu trial (VALIANT) byla randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní, dvojitě slepá studie u 14,703 pacientů s akutním infarktem myokardu a známky, příznaky nebo radiologické důkazy, městnavého srdečního selhání a/nebo důkaz dysfunkce systoly levé komory (manifestované jako ejekční frakce ≤40% pomocí radionuklidové ventrikulografie nebo ≤35% pomocí echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní angiografie). Pacienti byli randomizováni do 12 hodin až 10 dnů po nástupu příznaků infarktu myokardu k léčbě valsartanem, kaptoprilem nebo kombinací obou. Průměrná délka léčby byla dva roky. Primárním cílovým parametrem byl čas do mortality ze všech příčin.

Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snižování mortality ze všech příčin po infarktu myokardu. Mortalita ze všech příčin byla podobná ve skupinách s valsartanem (19,9%), kaptoprilem (19,5%) a valsartanem + kaptoprilem (19,3%). Kombinace valsartanu s kaptoprilem nepřidala další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem v mortalitě ze všech příčin na základě věku, pohlaví, rasy, výchozí léčby nebo základního onemocnění. Valsartan byl účinný také při prodloužení doby dožití a při poklesu kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání, recidivujícího infarktu myokardu, resuscitované zástavy srdce a nefatální mrtvice (sekundární složený parametr účinnosti).

bezpečnostní profil valsartanu byl v souladu s klinickým průběhem pacientů léčených po infarktu myokardu. Pokud jde o funkci ledvin, zdvojnásobení sérového kreatininu bylo pozorováno u 4,2% pacientů léčených valsartanem, 4,8% pacientů léčených valsartanem + kaptoprilem a 3,4% pacientů léčených kaptoprilem. Přerušení z důvodu různých typů renální dysfunkce se vyskytlo u 1, 1% pacientů léčených valsartanem, 1, 3% pacientů léčených valsartanem + kaptoprilem a 0, 8% pacientů léčených kaptoprilem. Hodnocení funkce ledvin by mělo být zahrnuto do hodnocení pacientů po infarktu myokardu.

Tam byl žádný rozdíl v all-příčiny, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě při podání beta blokátorů společně s kombinací valsartanu s kaptoprilem, samotného valsartanu nebo samotnému kaptoprilu. Bez ohledu na léčbu byla mortalita nižší ve skupině pacientů léčených beta blokátory, což naznačuje, že známý přínos beta blokátorů u této populace byl v této studii zachován.

Srdeční selhání (pouze 40 mg, 80 mg a 160 mg)

Val-HeFT byla randomizovaná, kontrolované, klinické hodnocení, valsartanu v porovnání s placebem na morbiditu a mortalitu v 5,010 NYHA třídy II (62%), III (36%) a IV (2%) srdeční selhání u pacientů léčených obvyklou terapii s LVEF <40% a levé komory vnitřní diastolický průměr (LVIDD) >2,9 cm/m2. Výchozí léčba zahrnovala ACE inhibitory (93%), diuretika (86%), digoxin (67%) a betablokátory (36%). Průměrná doba sledování byla téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve Val-Heftu byla 254 mg. Studie měla dva primární parametry účinnosti: mortalitu z jakékoliv příčiny (doba do úmrtí) a kombinovanou morbiditu mortality a srdečního selhání (doba k první morbidní události) definovanou jako smrt, náhlou smrt s resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo podání intravenózních inotropních nebo vazodilatačních látek po dobu čtyř a více hodin bez hospitalizace.

mortalita ze všech příčin byla podobná (p=NS) ve skupinách s valsartanem (19,7%) a placebem (19,4%). Primární přínos byl 27,5% (95% CI: 17 až 37%) snížení rizika v době do první hospitalizace se srdečním selháním (13,9% vs. 18,5%). U pacientů, kteří dostávali trojkombinaci inhibitoru ACE, betablokátoru a valsartanu, byly pozorovány výsledky ve prospěch placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9% ve skupině s placebem oproti 25,4% ve skupině s valsartanem).

v podskupině pacientů, kteří nedostávali ACE inhibitory (n=366), byl přínos pro morbiditu největší. V této podskupině mortalitu ze všech příčin byla signifikantně snížena u valsartanu v porovnání s placebem o 33% (95% CI: 6% až 58%) (17.3% valsartan vs. 27.1% placebo) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo významně sníženo o 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

u pacientů užívajících ACE inhibitor bez betablokátoru byla mortalita ze všech příčin podobná (p=NS) ve skupinách s valsartanem (21,8%) a placebem (22,5%). Kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 18,3% (95% CI: 8% až 28%) u valsartanu v porovnání s placebem (31.0% vs. 36.3%).

V populaci studie Val-HeFT, u pacientů léčených valsartanem ukázal signifikantní zlepšení v třídách NYHA, a známek a symptomů srdečního selhání včetně dušnosti, únavy, edému a šelestů ve srovnání s placebem. Pacienti léčení valsartanem měli lepší kvalitu života, jak prokázala změna skóre kvality života v Minnesotě se srdečním selháním oproti výchozí hodnotě v cílovém parametru než placebo. Ejekční frakce u pacientů léčených valsartanem byla signifikantně zvýšena a LVIDD ve srovnání s placebem významně snížena od výchozí hodnoty.

Hypertenze (pouze 80 mg, 160 mg a 320 mg)

Podávání Valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence pulzu.

U většiny pacientů, po podání jedné perorální dávky k nástupu antihypertenzního aktivity dochází během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Během opakovaného podávání antihypertenzní účinek je dosažen během 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během 4 týdnů a přetrvává během dlouhodobé terapie. V kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo významného dodatečného snížení krevního tlaku.

náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s rebound hypertenzí nebo jinými nežádoucími klinickými příhodami.

u pacientů s hypertenzí s diabetem typu 2 a mikroalbuminurií bylo prokázáno, že valsartan snižuje vylučování albuminu močí. Na MARVAL (Micro Snížení Albuminurie pomocí Valsartanu) studie hodnotila redukci vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2 typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) s mikroalbuminurií (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55.4 µg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou renální funkcí (kreatinin v krvi <120 µmol/l). Na 24 týdnů, spojené arabské EMIRÁTY byla snížena (p<0.001) o 42% (-24.2 µg/min; 95% CI: -40.4 na -19.1) u valsartanu a přibližně o 3% (-1.7 µg / min; 95% CI: -5, 6 až 14, 9) s amlodipinem i přes podobnou míru snížení krevního tlaku v obou skupinách.

Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) studie dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (BP=150/88 mmHg) a s diabetem 2. typu, albuminurie průměr=102 µg/min; 20-700 µg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná koncentrace kreatininu v séru = 80 µmol/l). Pacienti byli randomizováni do jedné ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem studie bylo stanovit optimální dávku valsartanu pro snížení SAE u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu. Ve 30. týdnu, procentuální změny u UAE významně snížena o 36% oproti výchozí hodnotě u valsartanu 160 mg (95%CI: 22 až 47%) a o 44% u valsartanu 320 mg (95%CI: 31 až 54%). Byl učiněn závěr, že 160-320 mg valsartanu vyrábí klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a diabetem 2.typu.

Dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (Probíhající Telmisartanu Samotného a v kombinaci s Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEFRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) zkoumali použití kombinace ACE-inhibitoru s inhibitory angiotensin II receptor blocker.

ONTARGET byla studie provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, nebo diabetes mellitus 2. typu jsou doprovázeny dokladem o end-poškození orgánů. VA NEPHRON-D byla studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, zatímco zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze v porovnání s monoterapií bylo pozorováno. Vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem jsou tyto výsledky relevantní také pro jiné ACE inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II.

ACE inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II by proto neměly být užívány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Kardiovaskulární a Renální Onemocnění Endpoints) byla studie navržena tak, aby vyzkoušet přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitory ACE nebo angiotensin II receptor blocker u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena kvůli zvýšenému riziku nežádoucích výsledků. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozkové příhody obě byly numericky častější ve aliskirenem než ve skupině s placebem a nepříznivých událostí a závažných nepříznivých událostí zájmu (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve aliskirenem než ve skupině s placebem.

Pediatrické populace

vysoký krevní tlak

antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích u 561 pediatrických pacientů od 6 do méně než 18 let a 165 pediatrických pacientů od 1 do 6 let věku. Poruchy ledvin a močových cest a obezity byly nejčastější základní zdravotní podmínky, které mohou přispívat k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.

Klinické zkušenosti u dětí na nebo nad 6 let věku

V klinické studii zahrnující 261 hypertenzních pediatrických pacientů od 6 do 16 let věku, pacienti, kteří váží <35 kg dostávali 10, 40 nebo 80 mg valsartanu tablety denně (nízké, střední a vysoké dávky), a u pacientů, kteří váží 35 kg dostávali 20, 80 a 160 mg valsartanu tablety denně (nízká, střední a vysoké dávky). Na konci 2 týdnů valsartan snížil systolický i diastolický krevní tlak v závislosti na dávce. Celkově tři dávky valsartanu (nízké, střední a vysoké) významně snížily systolický krevní tlak o 8, 10, 12 mm Hg od výchozí hodnoty. Pacienti byli znovu randomizováni, aby buď pokračovali ve stejné dávce valsartanu, nebo byli převedeni na placebo. U pacientů, kteří nadále dostávali střední a vysoké dávky valsartanu, byl systolický krevní tlak v minimu -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. U pacientů, kteří dostávali nízkou dávku valsartanu, byl systolický krevní tlak v minimu podobný jako u pacientů, kteří dostávali placebo. Celkově byl antihypertenzní účinek valsartanu závislý na dávce konzistentní ve všech demografických podskupinách.

ve druhé klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 až méně než 18 let byli vhodní pacienti randomizováni do skupiny užívající tablety valsartanu nebo enalaprilu po dobu 12 týdnů. Děti vážící mezi ≥18 kg a < 35 kg dostávaly valsartan 80 mg nebo enalapril 10 mg; ty mezi ≥35 kg a <80 kg dostávaly valsartan 160 mg nebo enalapril 20 mg; ti ≥80 kg dostávaly valsartan 320 mg nebo enalapril 40 mg. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů, kteří dostávají valsartan (15 mmHg) a enalapril (14 mm Hg) (non-inferiorita p-hodnota <0.0001). Konzistentní výsledky byly pozorovány u diastolického krevního tlaku se snížením o 9,1 mmHg u valsartanu a 8,5 mmHg u enalaprilu.

Za třetí, otevřené klinické studii, zahrnující 150 pediatrických pacientů s hypertenzí od 6 do 17 let věku, nárok pacientů (systolický TK ≥95. percentil pro věk, pohlaví a výšku) obdržel valsartanem po dobu 18 měsíců na vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Ze 150 pacientů účastnících se této studie dostávalo 41 pacientů současně antihypertenziva. Pacienti byli dávkováni na základě svých hmotnostních kategorií pro počáteční a udržovací dávky. Pacienti s tělesnou hmotností ≥18 < 35 kg ≥35 < 80 kg ≥ 80 až < 160 kg dostávali 40 mg, 80 mg a 160 mg a dávky byly podávány dávky do 80 mg, 160 mg a 320 mg, respektive po jednom týdnu. Jedna polovina zařazených pacientů (50.0%, n=75) měl CKD s 29.3% (44) pacientů s CKD 2. Fáze (GFR 60 – 89 mL/min/1.73m2) nebo stupeň 3 (GFR 30-59 mL/min/1.73m2). Snížení systolického krevního tlaku byly 14,9 mm hg u všech pacientů (základní 133.5 mm hg), 18.4 mm hg u pacientů s CKD (základní výši 131,9 mm hg) a 11.5 mmHg u pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli celkové ovládání BP (jak systolický a diastolický krevní tlak <95. percentil) byl mírně vyšší u CKD skupiny (79.5%) ve srovnání s non-CKD skupiny (72.2%).

klinické zkušenosti u dětí mladších 6 let

byly provedeny tři klinické studie u 291 pacientů ve věku 1 až 5 let. Do těchto studií nebyly zařazeny žádné děti mladší než 1 rok.

v první studii u 90 pacientů nebyla prokázána odpověď na dávku, ale ve druhé studii u 75 pacientů byly vyšší dávky valsartanu spojeny s větším snížením krevního tlaku.

třetí studie byla 6 týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studii k vyhodnocení odpovědi na dávku valsartanu u 126 dětí ve věku 1 až 5 let, s hypertenzí, s nebo bez CKD randomizováni buď 0,25 mg/kg nebo 4 mg/kg tělesné hmotnosti. V koncovém bodě, snížení systolického krevního tlaku (MSBP)/ střední diastolický krevní tlak (MDBP) u valsartanu 4.0 mg/kg ve srovnání s valsartanem 0.25 mg/kg 8.5/6.8 mm hg a 4.1/0.3 mmHg, v uvedeném pořadí; (p=0.0157/p<0.0001). Podobně, CKD podskupiny také ukázala snížení v MSBP/MDBP s valsartanem 4.0 mg/kg ve srovnání s 0,25 mg/kg (9.2/6.5 mm hg vs 1.2/ +1.3 mmHg).

Evropská Agentura pro léčivé Přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s Valsartanem u všech podskupin pediatrické populace v srdečním selháním a srdečním selháním po nedávném infarktu myokardu. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.