til redaktøren:

Orenitram (oral treprostinil, en prostacyclin-analog) blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) i 2013 for at forbedre træningskapaciteten hos patienter med Verdenssundhedsorganisationen gruppe 1 pulmonal arteriel hypertension (PAH), og den blev tilgængelig på markedet i Juni 2014. Det pivotale forsøg, der var grundlaget for FDA-godkendelsen, var det placebokontrollerede, randomiserede kliniske forsøg, der brugte Orenitram som en monoterapi i PAH (1). Dette randomiserede kliniske forsøg, Oral Treprostinil som monoterapi til behandling af PAH (FREEDOM-M), viste en statistisk signifikant forbedring efter 12 uger i placebo-korrigeret 6 minutters gang testafstand på 23 m, hvilket er, hvad mange i marken føler er under en klinisk relevant afstandsændring (2). FDA-godkendelsen foreslog også overraskende brugen af Orenitram som erstatning for allerede infunderede eller inhalerede prostanoid-analoge terapier, samtidig med at man erkendte, at dette forslag er ubegrundet. De selvkontrollerede “overgangsundersøgelser” er i gang nu og er endnu ikke rapporteret.

den nøjagtige undergruppe af patienter med PAH, der ville have gavn af brugen af Orenitram, er uklar på dette tidspunkt. To andre randomiserede kliniske forsøg har ikke vist en fordel ved Orenitram i kombination med andre PAH-specifikke vasodilatorer (3, 4) (tabel 1). Selvom hoved-til-hoved-forsøg ikke er udført og sandsynligvis ikke vil blive udført, understøtter de nuværende beviser efter min mening ikke brugen af Orenitram som erstatning for, et alternativ til eller en tilføjelse til nogen af de aktuelt tilgængelige PAH-vasodilatorer. Dette er især relevant, da jeg anekdotisk har observeret, at dette lægemiddel markedsføres i områder og faciliteter, hvor infunderede prostanoidterapier ikke er tilgængelige, og dermed sikkerhedsnet for effektive back-up-terapier (i tilfælde af nødsituationer, der ikke kræver noget-for-mund-status, såsom traume eller akut cholecystitis) er ikke tilgængelig.

derudover rejser godkendelse af Orenitram spørgsmål om kriterierne for lægemiddelgodkendelse af FDA specifikt for PAH og for andre forældreløse sygdomme generelt. Efter at være blevet afvist to gange af FDA, blev Orenitram efterfølgende godkendt ud fra det, jeg ser som overvældende bevis (tabel 1).

selvom brug af Orenitram hos en patient, der medicinsk kvalificerer sig til prostanoidanaloger, men af en eller anden grund absolut ikke er i stand til at modtage infunderede (eller inhalerede) terapier, og som var blevet maksimeret på de andre orale terapier (dvs.endothelinreceptorantagonister og enten phospho-diesterase-5-hæmmere eller guanylatcyclasestimulatorer), kan det være fornuftigt, at drage fordel af en sådan anvendelse er teoretisk og uden hårde beviser til støtte for det.

et argument for brugen af Orenitram er, at det kan være effektivt hos patienter, der har adgang til lavere doser, og dermed har en større chance for at tolerere lægemidlet og opnå højere og formodentlig mere effektive doser, som foreslået af FREEDOM-C (3). Jeg vil dog advare mod undergruppeanalyse (5), og resultaterne af FREEDOM-C2 modvirker dette argument (4) (tabel 1), da tilgængeligheden af de lavere orenitram-startdoser faktisk ikke ændrede de neutrale resultater af undersøgelsen.

andre modargumenter, der også kan forklare resultaterne af FREEDOM-undersøgelserne, inkluderer, at de samlede doser, der blev opnået i forsøgene, ikke var høje nok, og at centrene for pulmonal hypertension ikke fik tilstrækkelig erfaring i de komplekse optitreringsregimer indtil senere, da forsøgene var i gang (inklusive postmarketing tre gange om dagen dosering). Efter min mening falder disse påstande, selvom de er gyldige, i hypotesegenerationskategorien snarere end i hard-evidence-kategorien.

de potentielle risici ved brug af Orenitram inkluderer potentielt misbrug til at erstatte andre PAH-lægemidler med dokumenteret effekt, falsk beroligelse, der fører til forsinkelse i henvisningen til centre, der har erfaring med brug af infunderede prostanoider, økonomiske omkostninger for samfundet, min anekdotiske observation af underappreciering af farerne ved ophør og / eller pludselig genoptagelse af Orenitram i de originale doser, den potentielle anvendelse af udbydere og centre, der ikke har tilgængeligheden af infunderede prostanoider som sikkerhedskopi i tilfælde af nødsituationer, og indstilling af en forrang for en uacceptabelt lav tærskel for FDA-lægemiddelgodkendelse i forældreløse sygdomme. Dette opsummerede (reelle) risiko-og (ubekræftede) fordelingsforhold for orenitram-brug i PAH vedrører.

efter min mening står Orenitram på samme måde som Hvor Nesiritide var for et årti siden (6) uden at opfylde de minimale effektivitetskrav, samtidig med at de potentielt fratager patienter med PAH fra andre veletablerede, effektive terapier. Pulmonal hypertension samfund håber, at Orenitram har en anden skæbne end Nesiritide, afventer flere kliniske forsøgsdata. At have en effektiv, veltolereret oral prostanoid analog terapi har været en drøm for pulmonal hypertension samfund. Desværre er vi efter min mening ikke der endnu.