hvad er de cellulære mekanismer, der ligger til grund for OSMORECEPTION?

“effektive” opløste stoffer er dem, der trænger langsomt ind i cellerne eller slet ikke og derved skaber en osmotisk gradient, der forårsager en udstrømning af vand fra osmoreceptorceller. Den resulterende krympning af osmosensitive neuroner har vist sig at aktivere membran-ikke-selektive kationiske konduktanser, der genererer indadgående strøm; hvis den er af tilstrækkelig størrelse, producerer den resulterende depolarisering af osmoreceptorneuronen derefter et handlingspotentiale.10 omvendt skaber “ineffektive” opløste stoffer, der trænger ind i Celler, let ingen osmotisk gradient og har således ringe eller ingen virkning på osmoreceptorernes cellevolumen. Elektrofysiologiske undersøgelser af neuroner i OVLT viser, at de viser ændringer i handlingspotentialets fyringshastighed, der varierer i forhold til toniciteten af ekstracellulær væske, hvilket understøtter sandsynligheden for, at disse celler repræsenterer osmosensoriske neuroner.5 osmotisk fremkaldte ændringer i ovlt-neuronernes fyringshastighed regulerer på sin side synaptisk den elektriske aktivitet af nedstrøms effektorneuroner, vigtigere inklusive de magnocellulære AVP-neuroner i SON og PVN, gennem graderede ændringer i frigivelse af den spændende neurotransmitter glutamat. Denne mekanisme stemmer Godt overens med det observerede forhold mellem virkningen af specifikke opløste stoffer såsom natrium, mannitol og glukose på AVP-sekretion (figur 2).formodningen om, at osmoreceptorcellernes cellevolumen repræsenterer den primære signalhændelse, hvormed osmoreceptorer registrerer ændringer i toniciteten af den ekstracellulære væske, rejser nogle interessante dilemmaer. For det første regulerer de fleste celler i kroppen deres volumen for at forhindre eller minimere de skadelige virkninger af celle hævelse eller krympning på cellulære funktioner. Men hvis osmoreceptorer viste volumenregulerende stigninger eller fald som reaktion på ændringer i ekstracellulær tonicitet, ville dette ikke muliggøre en absolut plasma-osmolalitet omkring hvilken kropsvæskehomeostase opretholdes; det vil sige kronisk hyperosmolalitet ville ikke fremkalde vedvarende stimuli til AVP-sekretion og tørst. Resultater, der bruger OVLT-neuroner i kortvarige spredte kulturer, antyder faktisk, at disse celler ikke volumenregulerer, i overensstemmelse med deres formodede funktion som de primære hjerne-osmoreceptorer.11 hvorvidt dette også er tilfældet efter længere perioder med vedvarende ændringer i tonicitet er ikke undersøgt. For det andet, som reaktion på kroniske ændringer i tonicitet, gennemgår de magnocellulære AVP-neuroner virkninger modsat af de forventede. Disse neuroner forstørres som reaktion på kronisk hypertonicitet12 og krymper som reaktion på kronisk hypotonicitet.13 Dette postuleres at være et resultat af ændringer i cellesyntetiske maskiner; opregulering af de mange proteiner, der kræves til øget AVP-syntese under kronisk hypertonicitet, forårsager cellehypertrofi, og nedregulering af disse proteiner under kronisk hypotonicitet frembringer de modsatte virkninger. Således skal den sande determinant for osmoreceptoraktivitet være graden af strækning af osmoreceptorcellemembranen med efterfølgende virkninger på strækaktiverede eller strækinaktiverede kanaler snarere end den absolutte størrelse af neuronerne.10 i denne forstand fungerer osmoreceptorer som mekanoreceptorer, der detekterer graden af membranstrækning på det cellulære niveau, svarende til funktionen af baroreceptorer på det vaskulære niveau.

den cellulære osmosenseringsmekanisme, der anvendes af OVLT-cellerne, er et iboende depolariserende receptorpotentiale, som disse celler genererer gennem et molekylært transduktionskompleks. Nylige resultater antyder, at dette sandsynligvis inkluderer medlemmer af den forbigående receptorpotentiale vanilloid (TRPV) familie af kationskanalproteiner. Disse kanaler aktiveres generelt af cellemembranstrækning for at forårsage en ikke-selektiv konduktans af kationer med en præference for Ca2+. Flere undersøgelser har karakteriseret forskellige medlemmer af TRPV-familien som cellulære mekanoreceptorer i forskellige væv.14

både in vitro-og in vivo-undersøgelser af TRPV-familien af kationkanalproteiner giver evidensbærende roller for TRPV1 -, TRPV2-og TRPV4-proteiner i transduktion af osmotiske stimuli hos pattedyr.15 en N-terminal trpv1-variant udtrykkes i OVLT-celler, og TRPV1-null-mus har defekter i osmotisk stimuleret AVP-sekretion og tørst.5 heterolog ekspression af trpv2-genet i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) forårsager en aktivering af Ca2+ – tilstrømning som reaktion på hypotonicitet, et respons, der kan efterlignes ved cellemembranstrækning.15 TRPV4-transficerede celler reagerer på samme måde som hypotonicitet og mekanisk strækning, og de viser mangelfulde volumenregulerende fald som reaktion på hypoosmolalitet.16 Men in vivo-undersøgelser har givet inkonsekvente fund. trpv4-Null-mus har et forstærket AVP-respons på en kombineret hypertonisk og hypovolemisk stimulus i en undersøgelse17 men stumpe reaktioner fra både AVP-sekretion og tørst til en selektiv hypertonisk stimulus i en anden.18 disse fund er ikke nødvendigvis modstridende, fordi både AVP-sekretion og tørst sandsynligvis er under bimodal kontrol; det vil sige, de stimuleres af hypertonicitet og hæmmes af hypotonicitet.19 Til støtte for denne mulighed fører behandling med desmopressin til hyponatræmi hos trpv4-null-mus, men ikke vildtype-kontroller, hvilket indikerer en svigt i osmotisk hæmning af drikke.18 således kan forskellige kanaler og / eller forskellige sæt osmoreceptorceller formidle modsatte reaktioner på cellemembranstrækning, skønt osmosensitive hæmmende neuroner endnu ikke er identificeret i OVLT.5

de kombinerede undersøgelser til dato understøtter derfor stærkt karakteriseringen af TRPV1, TRPV2 og TRPV4 som osmomechano-TRP ‘ er.15 på trods af den meget lovende karakter af disse fund er der imidlertid flere dilemmaer med hensyn til deres involvering i hjernens osmoreception. For det første er det slående, at dyr med genudslip af individuelle medlemmer af TRPV-familien manifesterer stump AVP-sekretion og tørst, men har en normal basal plasma-osmolalitet. Disse resultater står i markant kontrast til dyr med læsioner, der ødelægger OVLT og omgivende hypothalamus, hvor osmotisk stimuleret AVP-sekretion og tørst praktisk talt afskaffes, hvilket fører til kronisk forhøjet plasma-osmolalitet. Dette øger sandsynligheden for, at forskellige ionkanaler eller muligvis kombinationer af underenheder fra forskellige kanaler formidler osmoresponsivitet i hjernen og kompenserer for fraværet af individuelle ionkanaler. For det andet er det overraskende, at alle TRPV-kanaler ser ud til at være aktiveret ved membranstrækning, inklusive cellesvulmen induceret af ekstracellulær hypotonicitet, hvorimod in vitro-undersøgelser af formodede ovlt-osmoreceptorer har indikeret, at mekanismen, der er ansvarlig for hyperosmolær aktivering af disse celler, er aktivering af en strækinaktiveret kationisk konduktans, der reagerer på cellekrympning.10 disse og andre spørgsmål skal stadig besvares, før vi fuldt ud forstår hjernens osmoreceptorer og hvordan de fungerer.