studiedesign.

primære og sekundære resultater

kirurgisk succes i det midterste rum ved 1 og 5 års opfølgning i begge studiegrupper vil blive betragtet som det primære resultat. Succes defineres som position af livmoderhalsen ved eller over midten af vagina (C <-TVL/2), ingen symptomer (defineret som ingen symptomer på vaginal udbulning og fremspring på det validerede spørgeskema) og ingen reoperation eller pessær anvendelse til tilbagevendende apikal prolaps . Fejl på et af disse områder vil udgøre en fiasko. Sekundære resultater af denne undersøgelse inkluderer prolaps i det forreste og bageste rum, subjektivt resultat og forbedring i generel og sygdomsspecifik livskvalitet, komplikationer, hospitalsophold, postoperativ bedring, seksuel funktion, omkostningseffektivitet og livmoderproblemer (f.eks. unormal blødning, cervikal dysplasi) og behovet for efterfølgende hysterektomi.

studiepopulation og rekruttering

alle kvinder, der søger behandling for symptomatisk bækkenorganprolaps med livmoderafstamning POP-K trin 2 eller højere, er berettiget til optagelse i LAVA-forsøget. I alt 124 kvinder vil deltage i denne retssag. Patienter med samtidig eksisterende anterior/posterior defekter eller samtidig inkontinenskirurgi kan inkluderes.

kvinder med tidligere bækkenbundskirurgi eller prolaps, kendt malignitet i livmoderhalsen eller cervikal dysplasi, sprogbarrierer, et ønske om at bevare fertilitet, tilstedeværelse af immunologiske eller hæmatologiske lidelser, der forstyrrer bedring efter operation, kontraindikationer for laparoskopisk kirurgi (f. eks. ileus, risiko for alvorlige vedhæftninger), unormale ultralydsfund af livmoder eller æggestokke, der forårsager symptomer og/eller kræver behandling, unormal livmoderblødning, der kræver kirurgisk behandling, postmenopausal blødning i det forløbne år og kvinder, der ikke er villige til at vende tilbage til opfølgning, er udelukket fra denne undersøgelse. Inddragelse af kvinder med cervikal forlængelse overlades til den indskrivende kirurgs skøn. Hvis kirurgen mener, at kirurgisk forkortelse af livmoderhalsen eller endda vaginal hysterektomi er mere passende på grund af en tydelig forlængelse, bør patienten ikke indskrives. Vurdering af støtteberettigelse udføres af en gynækolog på det deltagende hospital. Patienter, der er berettigede til denne undersøgelse, rådes om den lange varighed af opfølgning, der kræves til denne undersøgelse. Derefter gives skriftlig patientinformation, som indeholder information om mål, design, metoder, mulige fordele og ulemper ved undersøgelsesbehandlingerne og information om, at ikke-samarbejde med undersøgelsen eller tilbagetrækningen ikke vil have konsekvenser for deres behandling. Et interval på mindst en uge mellem det primære besøg og den næste aftale giver kvinder tilstrækkelig tid til at tænke på deltagelse. Før randomisering opnås skriftligt informeret samtykke.

deltagende hospitaler

et universitetshospital i Belgien og fem hollandske generelle hospitaler vil deltage i dette forsøg og tilmelde patienter.

randomisering

efter at patienter har givet samtykke til at deltage i denne undersøgelse, vil randomisering udføres af den koordinerende forsker centralt gennem en hjemmeside ved hjælp af en computergenereret randomiseringstabel. Emnerne tildeles i forholdet 1: 1 til enten vaginal sacrospinous hysteropeksi eller laparoskopisk sacrohysteropeksi. Randomiseringen stratificeres i henhold til midten og sværhedsgraden af prolaps (POP-K trin 2, 3 eller 4). Rækkefølgen af resultater er ukendt for efterforskerne eller for de deltagende gynækologer. Data vil blive holdt anonyme. Emnerne vil blive informeret om den tildelte operative procedure kort efter randomiseringen. Emner, der trækker sig tilbage efter randomisering, behandles i henhold til gynækologens præference.

dataindsamling

alle patienter gennemgår rutinemæssig gynækologisk undersøgelse, som er en del af standardproceduren før operationen. Denne undersøgelse inkluderer bækken-ultralyd for at udelukke livmoder-eller æggestokkesygdom, rutinemæssig PAP-udstrygning og vaginal inspektion i 45 kg semi-lodret position til iscenesættelse af uterovaginal prolaps ved en POP-K-undersøgelse. Maksimal prolaps demonstreres og identificeres ved at bede patienten om at hoste og udføre en Valsalva-manøvre, mens hver vaginalvæg udsættes individuelt.

for at opnå baseline-karakteristika for begge patientgrupper bliver alle patienter bedt om at udfylde standardiserede spørgeskemaer ved inkludering. Disse spørgeskemaer er validerede spørgeskemaer om livskvalitet (RAND 36, Eurokol 5D, Urogenital Distress Inventory, Defecatory Distress Inventory, inkontinens Impact spørgeskema) og to spørgeskemaer vedrørende seksuel funktion (bækkenorgan prolaps/urininkontinens seksuelt spørgeskema og udvalgte emner fra “Vragenlijst seks Disfuncties”) . Præoperativ urodynamisk evaluering udføres kun hos kvinder med blæredysfunktion.

under indlæggelse og i de første 6 uger efter operationen bliver patienterne bedt om at holde en dagbog, der indeholder følgende punkter: postoperativ smerte målt ved visuel analog Score (VAS), brugt smertestillende medicin og ri-10-genopretningsspørgeskemaet. Ri-10-gendannelsesspørgeskemaet er et valideret spørgeskema om livskvalitet, der måler subjektiv postoperativ bedring . For at forhindre en tilbagekaldelsesforstyrrelse så meget som muligt, vil patienter blive ringet to og fire uger efter operationen som en påmindelse om at udfylde dagbogen. Efter operationen vil patienter besøge hospitalet efter 6 uger (rutinemæssig postoperativ konsultation), 6 måneder, 12 måneder og derefter årligt. Den samlede varighed af opfølgningen er 5 år. Hver kontrol inkluderer et standardiseret skriftligt spørgeskema vedrørende livskvalitet og seksuel funktion (svarende til spørgeskemaerne ved baseline) og en klinisk undersøgelse (inklusive POP-K).

de validerede spørgeskemaer administreres af de deltagende hospitaler (baseline og 6 uger postoperativ) og af det koordinerende hospital (6 måneder postoperativt og årligt derefter).

interventioner

kvalificerede kvinder tildeles tilfældigt til at modtage enten en laparoskopisk sacrohysteropeksieller en vaginal sacrospinous hysteropeksi. Den vaginale procedure kan udføres under generel eller spinalbedøvelse i henhold til patientens og anæstesiologens præference. Den laparoskopiske procedure udføres under generel anæstesi. Alle kvinder får peri-operative antibiotika og tromboseprofylakse. Postoperativt placeres et blærekateter og fjernes efter en dag. Patienter får om nødvendigt smertestillende midler i overensstemmelse med lokal hospitalsprotokol. Alle patienter rådes til at afholde sig fra tungt fysisk arbejde i en minimal periode på 6 uger.

for at standardisere begge procedurer og forhindre variation i procedurer er der udviklet en protokol til begge kirurgiske procedurer. Alle procedurer udføres i henhold til denne standardiserede protokol, og også alle deltagende hospitaler bruger de samme materialer til procedurerne (f.eks. Mindst tyve procedurer skal have været udført af deltagende gynækologer for at eliminere en indlæringskurveeffekt. Det er tilladt for deltagende gynækologer at samarbejde med en kollega gynækolog: en gynækolog kan udføre den laparoskopiske sacrohysteropeksi, og den anden gynækolog kan udføre den vaginale sacrospinøse hysteropeksi.

laparoskopisk sacrohysteropeksi

patienten placeres i litotomiposition. En livmodermanipulator (Clearse, Clinical Innovations LLC, Murray, UT, USA) er placeret for at give visualisering af det kirurgiske sted.

fire laparoskopiske porte (navlestreng, suprapubisk, to laterale porte) placeres, og der oprettes et pneumoperitoneum. Colon sigmoid kan fjernes fra operationsfeltet ved at fastgøre det til mavevæggen ved hjælp af en sutur gennem nogle plica epiploica. Peritoneum over det sakrale forbjerg vil blive indskåret; den højre ureter vil blive identificeret. Hvert bredt ledbånd på niveauet af cervico-uterine krydset åbnes. Den vesico-uterine peritoneum vil blive skåret, og blæren vil blive dissekeret distalt i 2-3 cm. Et bifurcated polypropylen fladt mesh (Gynemesh, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) vil blive brugt. Maskens arme introduceres bilateralt gennem vinduer skabt i de brede ledbånd. Permanente suturer (Mersilene 2.0, Ethicon, Sommerville, NJ, USA) placeres gennem armene på masken og den forreste livmoderhals (2-3 suturer) og den bageste livmoderhals (4 suturer). Kirurgen får lov til at placere masken længere nede i den forreste og bageste vaginalvæg for at behandle rumspecifikke prolapses. Masken vil blive klæbet til det sakrale forbjerg ved hjælp af 5,3 liter 3.7 mm titanium hæfteklammer (endoskopisk Multifeed hæftemaskine-20, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) for at hæve livmoderen (3 hæfteklammer). Peritoneum lukkes med 5,3 liter 3,7 mm titaniumklammer (endoskopisk Multifeed hæftemaskine-20, Ethicon, Sommerville, NJ, USA), der dækker den forreste del af masken og en løbende sutur (Vicryl 2.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA), der dækker den cervikale del af masken. De laparoskopiske porte fjernes, og sårene lukkes. Vaginal undersøgelse efter laparoskopisk hysteropeksi er en del af protokollen, og yderligere anterior og/eller posterior colporrhaphy eller inkontinenskirurgi kan udføres om nødvendigt i henhold til hospitalets standardprocedurer.

Vaginal sacrospinøs hysteropeksi

patienten placeres i litotomiposition. Adgang til det sacrospinøse ledbånd opnås gennem det pararektale rum. Den bageste vaginale væg vil blive skåret ind og adskilt fra endetarmen. Den højre ischiale rygsøjle lokaliseres digitalt, og efter retraktorpositionering synliggøres ledbåndet gennem stump dissektion. To permanente suturer (Prolene 1.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) placeres under direkte syn gennem højre sacrospinous ligament mindst 2 cm fra ischial rygsøjlen. Herefter kan en yderligere anterior og / eller posterior colporrhaphy eller inkontinenskirurgi udføres i henhold til hospitalets standardprocedurer. De permanente suturer placeres gennem den bageste side af livmoderhalsen, og to tredjedele af den bageste vaginalvæg lukkes med absorberbare suturer (Vicryl 2.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA). De permanente suturer vil blive strammet, og livmoderhalsen vil blive rettet. Resten af vaginalvæggen lukkes.

statistisk analyse

prøvestørrelse og effektberegninger

beregning af prøvestørrelse blev udført ved hjælp af Prøveeffekt 2.0 (SPSS inc. Chicago, IL, USA). Formålet med undersøgelsen er at afklare, om laparoskopisk sacrohysteropeksi og vaginal sacrospinous hysteropeksi ikke adskiller sig signifikant i kirurgiske succesrater i det apikale rum. Vi sigter mod at demonstrere ikke-mindreværd af laparoskopisk sacrohysteropeks ved både 1 og 5 år (dvs.to tests på det primære endepunkt udføres). To grupper på 55 patienter vil blive inkluderet for at give en 80% effekt til en ikke-mindreværdsmargen på 10% under forudsætning af en gentagelsesrate på prolaps i det apikale rum på 3%. Under hensyntagen til 10% nedslidning vil et antal på 62 patienter blive inkluderet i hver undersøgelsesarm. Dette frafald kan forventes, når patienter efter randomisering er utilfredse med deres tildelte behandling og vælger at afslutte deres deltagelse i undersøgelsen eller på grund af ufuldstændige eller mistede data. I alt 124 kvinder vil blive inkluderet i denne undersøgelse.

dataanalyse

analysen udføres ved hensigt at behandle og stratificeres for Center og sværhedsgrad af prolaps. Patientkarakteristika vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik for kontinuerlige variabler (gennemsnitlig standardafvigelse, minimum, maksimum og stikprøvestørrelse) og frekvenstabeller for kategoriske variabler (tal og procentdele).Statistisk analyse af dataene udføres efter 12 og 60 måneders opfølgning.

kirurgisk succes i det apikale rum ved 1 og 5 års opfølgning i begge studiegrupper vil blive betragtet som det primære resultat. Succes defineres som position af livmoderhalsen ved eller over midten af vagina (C <-TVL/2), ingen symptomer (defineret som ingen symptomer på vaginal udbulning og fremspring på det validerede spørgeskema) og ingen reoperation eller pessær anvendelse til tilbagevendende apikal prolaps. Fejl på et af disse områder vil udgøre en fiasko. Ikke-mindreværd af laparoskopisk sacrohysteropeksi til vaginal sacrospinous hysteropeksi afsluttes, hvis 95% konfidensinterval (CI) ikke overstiger ikke-mindreværdsmargenen på 10% (figur 2, scenarie B). Hvis hele 95% CI overstiger non-inferioritetsmargenen på 10%, vil laparoskopisk sacrohysteropeksian anses for at være ringere (scenario C). Hvis 95% CI for forskellen i kirurgiske succesrater ligger tilbage fra nul, kan det konkluderes, at der er tegn på overlegenhed af laparoskopisk sacrohysteropeksi over vaginal sacrospinøs hysteropeksi (scenarie a) .

tolkning af resultater af non-inferioritetsforsøg. Det står for non-inferiority margin. Resultaterne af et non-inferioritetsforsøg kan konkludere overlegenhed (a), da 95% konfidensinterval (CI) ligger tilbage fra nul (a), Ikke-mindreværd, da 95% CI ikke overstiger KRP (B) og KRP, da 95% overstiger KRP (C). Hvis 95% CI inkluderede Chr, er resultaterne ufattelige (D).

etik

undersøgelsen udføres i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. LAVA-forsøget er godkendt af Isala klinikens medicinske etiske udvalg (METC 13/0320) og de lokale etiske udvalg i de deltagende Centre. Før randomisering opnås informeret samtykke.