immun-checkpoint-hæmmere er blevet en integreret del af mange kræftbehandlingsregimer, og deres betydning fortsætter med at vokse, da mange immunterapeutiske midler sættes i aktiv præklinisk udvikling og kliniske forsøg. De fleste af de klinisk godkendte immunterapeutiske midler er baseret på modulering af T-celleaktivering enten ved en terapeutisk blokade af cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4), programmeret død 1-receptor (PD-1) eller programmeret død ligand 1 (PD-L1) .

Positive terapeutiske virkninger af immunterapi er blevet påvist ved behandling af malignt melanom, nyrecellekarcinom, Hodgkin lymfom, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), pladecellecarcinom i hoved og nakke, tyktarmscarcinom, ovariecarcinom og urothelial carcinom, hvilket delvis resulterer i en væsentlig forbedring i patientens overlevelse . På trods af en stærk og positiv terapeutisk effekt kan immun-checkpoint-hæmmere demonstrere atypiske responsmønstre, såsom forsinket tumorstørrelsesreduktion, blandet respons eller en initial tumorbyrdeforøgelse på grund af en stigning i læsionsstørrelse og/eller forekomst af nyligt påviselige tumorlæsioner med efterfølgende fald i tumorbyrde, den såkaldte pseudoprogression . Derudover er hyperprogression efter initialisering af immunterapi blevet beskrevet som en 2 gange stigning i kinetisk tumorvækst sammenlignet med præterapeutisk tilstand . Desuden kunne immunrelaterede bivirkninger såsom immunterapiassocieret pneumonitis, colitis, hypohysitis, thyroiditis, pancreatitis og arthritis observeres under forskellige immunterapier .

hyppigheden af pseudoprogression såvel som immunrelaterede bivirkninger er ret variabel afhængigt af det primære sygdomssted, det specifikke immunterapimiddel og brugen af lægemiddelkombinationer. I en artikel af Ulchok et al., blev det afsløret, at pseudoprogression i malignt melanom under Ipilimumab (anti-CTLA-4) med efterfølgende behandlingsrespons forekommer hos omkring 13% af de progressive patienter . Hodi et al. rapporteret pseudoprogression med Nivolumab (anti-PD-1) behandling hos omkring 8% af de undersøgte patienter . Med hensyn til Pembrolisumab (anti-PD-1), Hodi et al. påvist, at patienter med fremskredent malignt melanom udviste en tidlig pseudoprogression (stigning på 25% i tumorbyrden i uge 12, ikke bekræftet som progressiv sygdom ved efterfølgende opfølgning) hos ca.5% og en sen pseudoprogression i ca. 3% af tilfældene (stigning på 25% i tumorbyrden ved enhver billeddannelsesvurdering efter uge 12, ikke bekræftet som progressiv sygdom ved efterfølgende opfølgning), svarende til en total pseudoprogressionshastighed på ca. 7%. Sammenlignet med melanom er data om pseudoprogression for andre tumorenheder sparsomme, men indikerer dog lavere pseudoprogressionshastigheder, f. eks. for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) blev pseudoprogressionshastigheder rapporteret at tegne sig for 0-3 , 2% af progressionerne, mens de for nyrecellekarcinom og blærekræft kun blev rapporteret at være henholdsvis 1, 8 og 1, 5%. Tilsvarende blev pseudoprogressionshastigheden for pladecellecarcinom i hoved og nakke rapporteret at være omkring 2% . Imidlertid viser alle disse data, at en stigning i tumorstørrelse er mere tilbøjelig til at være sand tumorprogression snarere end pseudoprogression. Imidlertid vil nogle patienter med reel pseudoprogression have en samlet resultatfordel ved at fortsætte immunterapien (Fig. 1).

eksempel på pseudoprogression hos en patient med metastatisk lungekræft. Mållæsion: efter den første stigning i lungekræft viste læsionen en efterfølgende krympning. Ikke-mållæsion: initial forøgelse af en paracardial lymfeknude. Ny målbar læsion: ved den første opfølgning ny perirectal bløddelslæsion (17 mm), som faldt ved de følgende undersøgelser. Ny ikke målbar læsion: yderligere lille ny perisplenisk læsion (9 mm), som forsvandt fuldstændigt efter 4 måneder

den radiologiske responsvurdering af klassiske cytostatiske og cytotoksiske tumorbehandlinger med ‘Responsevalueringskriterier i faste tumorer’ (RECIST 1.1) er blevet valideret med succes i adskillige kliniske studier og RECIST 1.1 repræsenterer de hyppigste aktuelt anvendte responskriterier i faste tumorer . Med hensyn til vurderingen af terapiresponser under immunterapi blev det imidlertid vist, at de atypiske responsmønstre i nogle tilfælde kan føre til forkert bestemmelse af responsstatus. I tilfælde af en målbar læsionsforøgelse eller påvisning af en tidligere okkult tumorlæsion ville RECIST 1.1 undlade at genkende den potentielle pseudoprogression og langsigtede effektivitet af immunterapi. Da signifikant tumorvækst og / eller nyligt påviselige tumorlæsioner generelt klassificeres som progressiv sygdom (PD) baseret på RECIST 1.1, kan dette resultere i en fejlagtig afslutning af behandlingen og uberettiget patientudelukkelse fra kliniske studier.

iRECIST-kriterier

for at tackle denne begrænsning af RECIST 1.1 i tilfælde af pseudoprogression under immunterapi, Ulchok et al. udviklet modificerede ‘immunrelaterede Responskriterier’ (irRC) baseret på hvem-kriterierne for første gang i 2009 . I 2013 og 2014 blev bi-dimensionelle irRC tilpasset de uni-dimensionelle irRECIST (immunrelaterede RECIST) kriterier . Ifølge irRC og irRECIST skal nye målbare tumorlæsioner tilføjes til summen af mållæsionerne, mens kun en signifikant stigning (irRC-25%; irRECIST-20%) resulterer i bestemmelse af tumorprogression (iPD = ‘immunrelateret progressiv sygdom’). Et kritikpunkt med hensyn til disse kriterier, især irRC, var, at ikke-målbare tumorlæsioner (dvs.ikke-mållæsioner) ikke bidrog til tumorprogression. I tilfælde af stabil eller kun en mindre størrelse falder efter pseudoprogression, iPD blev bekræftet ifølge irRC og irRECIST. I de følgende år, forskellige fortolkninger af irRC og irRECIST er blevet foreslået, hvilket fører til meget inkonsekvens mellem forskellige undersøgelser afhængigt af hvilken responsvurderingsprotokol der blev anvendt. For at løse dette problem offentliggjorde den officielle RECIST-arbejdsgruppe (http://www.eortc.org/recist) den nye iRECIST-retningslinje i 2017 til vurdering af respons på immunterapi i kliniske forsøg.

iRECIST – Sådan gør du

de grundlæggende principper for at definere tumorlæsioner som målbare eller ikke-målbare og vurdere tumorresponser anvendt i iRECIST forbliver uændrede fra RECIST 1.1. Den vigtigste ændring er i introduktionen af en yderligere opfølgning for at bekræfte eller trække en ‘ubekræftet’ tumorprogression tilbage efter den første stigning i størrelse. I lighed med RECIST 1.1 Er iRECIST primært baseret på brugen af computertomografi (CT) og magnetisk resonansafbildning (MRI), mens inkludering af klinisk synlige overfladiske læsioner i malignt melanom også er muligt . Kontrastforstærkede CT-eller MR-undersøgelser med en skivetykkelse på 5 mm foretrækkes for at opnå en høj grad af reproducerbarhed. Tværgående (aksial) orientering kan foretrækkes på grund af en højere Reproducerbarhed under efterfølgende opfølgningsundersøgelser, men sagittal eller koronal orientering kan være foretrukket for nogle tumorsteder, f.eks. metastaser i rygmarven. Den samme skiveorientering skal dog opbevares under efterfølgende opfølgning. Generelt bør blødt vævslæsioner foretrækkes målt i blødt vævsvinduet og lungelæsioner i lungevævsvinduet. I nogle tilfælde kan måling af lungelæsioner i blødt vævsvinduet imidlertid være præference, f.eks. i nærvær af tilstødende lungekar eller atelektase. Den eneste brug af sonografi eller en’ lavdosis ‘ FDG-PET/CT uden kontrastforbedrede opkøb er ikke tilladt. Funktionel billeddannelsesinformation, såsom FDG-positiviteten af læsioner, kan desuden overvejes inden for RECIST 1.1 For at understøtte bestemmelsen af et komplet respons (iCR) eller af progressiv sygdom (iPD), men metabolisk responsklassificering udføres ikke .

Baseline-evaluering

baseline-undersøgelsen skal udføres så tæt på starten af immunterapi som muligt; i de fleste undersøgelser er det længste acceptable interval mellem baseline-scanning og behandlingsstart 4 uger. Ved baseline anvendes iRECIST på samme måde som RECIST 1.1 til at bestemme den samlede tumorbyrde ved at definere mål-og ikke-mållæsioner. Til dette formål sondres der mellem målbare og ikke-målbare mållæsioner (TL) og ikke-mållæsioner (ikke-TL) (Fig. 2) .

skematisk oversigt over baseline og opfølgningsvurdering i henhold til iRECIST

i princippet er alle målbare faste tumor manifestationer med en mindste langaksediameter (LAD) 10 mm (eller mindst dobbelt skivetykkelse), knudelæsioner med en kort aksediameter (sad) på 15 mm og kliniske målinger af overfladisk lokaliserede tumorlæsioner på 10 mm (dokumenteret fotografisk ved hjælp af et målebånd) kan defineres som mållæsioner. Af disse potentielle mållæsioner, analogt med RECIST 1.1, op til 5 læsioner pr.patient, kan bestemmes inden for iRECIST, hvoraf maksimalt 2 læsioner pr. organ kan defineres som mållæsioner. Parrede organer, såsom lunge eller nyrer, og organsystemer, såsom skelet-eller lymfodale systemer, forstås som en organgruppe, for hvilken der maksimalt kan defineres 2 mållæsioner. De individuelle kvantitative måleresultater for de valgte mållæsioner noteres og dokumenteres som en baseline målsum. Denne baseline sumdiametre bruges som reference til yderligere at karakterisere enhver objektiv tumorregression eller progression i den målbare dimension af sygdommen.

ikke-mållæsioner er læsioner, der muligvis ikke måles med en tilstrækkelig mængde Reproducerbarhed, f. eks. faste tumorlæsioner < 10 mm, lymfeknudemetastaser med en SAD i området mellem 10 og 14 mm og tumor manifestationer uden klare grænser som infiltrative organmetastaser, lymfangitis carcinomatosa eller læsioner med meget variable fordelingsmønstre, såsom ondartet pleural og perikardial effusion eller ascites. Ud over disse ikke-TL tilføjes alle andre potentielle målbare mållæsioner, som ikke er valgt til kategorien TL, også til kategorien ikke-TL. Flere tumorlæsioner af et organ kunne kombineres i en organgruppe, såsom ‘multiple lungemetastaser’ eller ‘diffus levermetastase’. Ikke-TL er kvalitativt dokumenteret som ‘nuværende’ og kræver ikke en specifik angivelse af kvantitativ størrelse eller absolut antal. Denne procedure er beregnet til at berettige fuldstændig læsionsdokumentation i tilfælde af utallige metastaser.

ifølge RECIST 1.1 Er der specifikke anbefalinger vedrørende knoglelæsioner, cystiske læsioner og læsioner, der tidligere er behandlet med lokal terapi. For det første kunne osteolytiske knoglelæsioner eller blandede lytisk-blastiske læsioner med en målbar blødt vævskomponent på 10 mm betragtes som tl. Imidlertid repræsenterer osteoblastiske knoglelæsioner ikke-TL. For det andet kan cystiske metastatiske læsioner på 10 mm betragtes som TL. Men hvis ikke-cystisk TL er til stede i den samme patient, bør disse foretrækkes. Endelig bør læsioner med tidligere lokal behandling, f.eks. strålebehandling eller biopsi, normalt ikke betragtes som mållæsioner, medmindre der er påvist klar tumorprogression bagefter.

opfølgning

regelmæssig opfølgningsresponsvurdering hver 6-12 uge anbefales til iRECIST. Under iRECIST opfølgningsovervågning, i overensstemmelse med RECIST 1.1, skal alle tl defineret ved baseline måles kvantitativt, og alle ikke-TL skal kvalitativt revurderes (Fig. 2). Målingen af TL ‘ s maksimale diameter ved den nye opfølgning er uafhængig af den forrige måleretning inden for læsionen eller skivepositionen, men altid i identisk skiveorientering. Hvis en mållæsion rapporteres som for lille til at måle, men stadig synlig, kunne der anvendes en standardværdi på 5 mm. I det sjældne tilfælde, hvis en mållæsion opdeles i to separate læsioner, skal de separate målinger af læsionerne lægges sammen for mållæsionssummen. I tilfælde af, at mållæsioner samles sammen og ikke længere kan adskilles radiologisk, skal den maksimale længste diameter for den sammenvoksede læsion tilvejebringes, og den anden læsion skal bemærkes med 0 mm. lymfeknudemetastaser håndteres specifikt. Selv under en meget effektiv behandling i de fleste tilfælde vil de aldrig helt forsvinde og vil kun krympe til deres fysiologiske størrelse. Lymfeknuder betragtes som tumorfri, når deres SAD er < 10 mm, men målingerne skal registreres i alle efterfølgende opfølgninger for ikke at overdrive progression i tilfælde af en mindre stigning i størrelse, f. eks.fra 9 mm til 11 mm. dette betyder, at når lymfeknudemetastaser er TL, vil tumorbyrden for det meste ikke blive ‘nul’, selv i tilfælde af et komplet respons. Bemærk, at en tl defineret ved baseline-vurdering altid forbliver en TL, selvom den viser en størrelsesreduktion til mindre end 10 mm. tilsvarende forbliver ikke-TL, der giver en størrelsesforøgelse på mere end 10 mm ved opfølgning, en ikke-TL, men kan kvalificere sig til ‘utvetydig progression’ i tilfælde af en samlet grad af væsentlig forværring af ikke-målsygdom.

med hensyn til den målbare TL kan den forholdsmæssige ændring af summen af mållæsionerne beregnes med formlen: ændring i = ((Purpur opfølgning-purpur Baseline/ Purpur Nadir)/ purpur Baseline/ Purpur Nadir) * 100. Tager som reference den mindste målsum i undersøgelsen, såkaldt Nadir, som kunne være basislinjemålssummen, hvis det er den mindste sum i undersøgelsen.

ikke-tl vurderes kvalitativt, dvs.visuelt, som enten ’til stede’, ‘forsvundet’ eller ‘utvetydig progression’. Når man overvejer at bestemme en ‘ utvetydig progression ‘af ikke-TL, skal den samlede tumorbelastning altid tages i betragtning i forhold og omhyggeligt vejes, da dette nødvendigvis ville indebære klassificering af’ progressiv sygdom’, selvom alle andre læsioner har reageret stærkt eller endda fuldstændigt. I tvivlstilfælde bør den ansvarlige onkolog konsulteres.

i modsætning til RECIST 1.1, hvor nye tumorlæsioner betragtes kvalitativt og direkte betegner ‘progressiv sygdom’ og afslutning af undersøgelsen inden for iRECIST, differentieres de til nye målbare og ikke-målbare læsioner. Selvom nye tumorlæsioner inden for iRECIST vil også blive klassificeret som tumorprogression, tæller denne progression oprindeligt som en ‘ubekræftet progressiv sygdom’ (iupd), som kunne revurderes i en dedikeret tidligere opfølgning efter 4-8 uger. Til klassificering som nye målbare eller ikke-målbare tumorlæsioner er de anvendte kriterier de samme som for baseline-undersøgelsen med maksimalt 5 målbare nye mållæsioner pr.patient og 2 pr. organ, som måles som en separat gruppe på tidspunktet for den første forekomst, mens sumproduktet af alle nye målbare TL bestemmes. De nye ikke-målbare læsioner dokumenteres kvalitativt på samme måde som ikke-TL ved baseline. Tumorlæsioner diagnosticeret for første gang i et tidligere ikke-undersøgt kropsområde klassificeres også som ‘nye læsioner’ i overensstemmelse med RECIST 1.1. Begrundelsen bag denne procedure er, at udvidelsen af billeddannelse til en tidligere ikke-undersøgt region, som fører til påvisning af nye tumorlæsioner, normalt udløses af forekomsten af nye kliniske symptomer.

i tilfælde af en ny uklar læsion, f. eks. på grund af sin lille størrelse bør denne læsion fortrinsvis bemærkes som et ‘fund’, behandlingen bør fortsættes, og opfølgningsevaluering kan afklare, om den repræsenterer virkelig ny sygdom. Hvis gentagen undersøgelse bekræfter en ny tumorlæsion, skal progression erklæres ved hjælp af datoen for den første scanning, da læsionen først blev påvist.

respons på terapi

det samlede respons ifølge iRECIST er resultatet af kombinationen af ændringer i TL og ikke-tl samt den mulige påvisning og ændring af nye målbare og ikke-målbare tumorlæsioner. Det objektive respons i forbindelse med immunterapi (med præfikset ‘i’ for immunrelateret) er differentieret til:

• komplet respons (iCR), som beskriver den fuldstændige forsvinden af TL og ikke-TL. Alle lymfeknuder skal være ikke-patologiske i størrelse (< 10 mm i SAD).

• delvis respons (iPR), der opstår, når tumorbelastningen af TL reduceres med 30% i forhold til baseline, eller i tilfælde af fuldstændig remission af TL, når en eller flere ikke-TL stadig kan skelnes.

• stabil sygdom (iSD), som skal bestemmes, hvis kriterierne for iCR eller iPR ikke er opfyldt, og ingen tumorprogression er til stede.

i tilfælde af en tumorprogression og for at lette differentiering af ægte tumorprogression fra pseudoprogression hos klinisk stabile patienter foreslår iRECIST at bestemme først:

• ubekræftet progressiv sygdom (iUPD) på grund af en stigning i summen af alle TL med mindst 20% (men mindst 5 mm) sammenlignet med tidspunktet med den laveste tl-sum (Nadir) eller en utvetydig progression af ikke-TL eller ved forekomsten af nye målbare og / eller ikke-målbare tumorlæsioner.

denne oprindeligt ubekræftede tumorprogression kan bekræftes ved en efterfølgende opfølgning, hvor:

• bekræftet progressiv sygdom (iCPD) er til stede, hvis der er yderligere fremskridt med målsummen (larp 5 mm) eller yderligere fremskridt med ikke-TL og / eller fremskridt med de nye målbare og ikke målbare læsioner hverken i antal eller i størrelse (sum larp 5 mm).

i tilfælde af iUPD bør opfølgningen til revurdering og diagnose af potentiel pseudoprogression udføres tidligere efter 4-8 uger i modsætning til det regelmæssigt anbefalede tidsinterval på 6-12 uger. Hvis tumorprogression ikke bekræftes, og TL, ikke-TL og nye læsioner forbliver uændrede, skal ‘iUPD’-status bevares, og efterfølgende opfølgning skal udføres i henhold til den regelmæssige tidsplan, f.eks. efter 8, 16 og 24 uger. Desuden, hvis tumorbyrden falder mere end 20%, bør dette betragtes som iSD; hvis det falder mindre end 30%, bør dette betragtes som iPR. Hvis tumorlæsioner helt forsvinder, er der iCR selv efter iupd.

men i iRECIST anbefales det klart at overveje fortsættelsen af immunterapi i første fase af tumorprogression (iUPD). Denne beslutning bør diskuteres grundigt kritisk med begge, patient og henvisende læger og kun træffes i tilfælde af subjektiv stabil tumorsygdom eller klinisk mistænkt pseudoprogression. Nye læsioner i en potentielt kurativ terapimetode kunne biopsieres for at muliggøre en mere pålidelig differentiering af sjælden pseudoprogression fra hyppigere progressiv sygdom og for at være i stand til at indlede en tidlig ændring af tumorterapien, før patienten muligvis ikke længere tåler det på grund af en fysisk forringelse. I tilfælde af at en biopsi ikke er teknisk gennemførlig eller kun mulig med en signifikant øget risiko, kan bekræftelsen af det mindre sandsynlige forsinkede terapirespons repræsenteres ved en opfølgning efter 4-8 uger hos subjektivt stabile tumorpatienter i denne periode.

ifølge RECIST 1.1 mente RECIST-arbejdsgruppen ikke, at der var tilstrækkelige data til rådighed til at anbefale implementering af metabolisk og / eller funktionel billedbehandlingsresponsparameter. Undtagelse er brugen af FDG-PET-billeddannelse som et supplement til bestemmelse af progression, hvis et positivt FDG-PET ved opfølgning svarer til et nyt sygdomssted bekræftet af CT . Imidlertid understøtter den faktiske litteratur ikke den ikke-invasive differentiering af ægte progression fra pseudoprogression af PET/CT.

for iRECIST er det bedste samlede respons (iBOR) det bedste tidspunktsrespons registreret fra starten af immunterapi til slutningen af studiebehandlingen. iUPD tilsidesætter ikke et efterfølgende bedste samlede svar fra iSD, iPR eller iCR.