forsøgspopulation

Figur 1.Figur 1. Randomisering og opfølgning.

patienter blev tildelt i et forhold på 2:1 til patisiran-gruppen eller placebogruppen. Vist er den modificerede intention-to-treat-population, som inkluderer alle patienter, der gennemgik Randomisering og modtog mindst en dosis patisiran eller placebo. Patienter, der afbrød forsøgsregimen, stoppede behandlingen permanent før den sidste planlagte dosis (uge 78 besøg). Patienter, der afbrød forsøgsregimet på grund af progressiv sygdom, havde en modificeret neuropati-Værdiforringelsesscore+7 (interval 0 til 304, med højere score, der indikerer mere værdiforringelse), der steg med mindst 24 point fra baseline (på basis af et gennemsnit på to målinger) og en forværring i stadiet af familiær amyloidotisk polyneuropati i forhold til baseline efter 9 måneder.

tabel 1.tabel 1. Demografiske og kliniske karakteristika ved baseline hos patienterne.

fra December 2013 til januar 2016 blev i alt 225 patienter tilfældigt tildelt i en 2:1 ratio for at modtage patisiran (148 patienter) eller placebo (77) (Figur 1). De to grupper var generelt afbalancerede med hensyn til demografiske og kliniske karakteristika ved baseline (tabel 1). V30m-mutationen var til stede hos 38% af patienterne i patisiran-gruppen og 52% af patienterne i placebogruppen, hvor de resterende patienter havde 1 ud af 38 andre patogene varianter (tabel S1 i det supplerende tillæg). Samlet set blev 126 patienter (56%) inkluderet i den foruddefinerede kardiale underpopulation med en højere procentdel i patisiran-gruppen (61% sammenlignet med 47% i placebogruppen). Samlet set afsluttede 138 patienter i patisiran-gruppen (93%) og 55 i placebogruppen (71%) forsøget (Figur 1).

farmakodynamik

figur 2.figur 2. Sammenligninger af ændringer mellem Patisiran-gruppen og placebogruppen over tid. Panel A viser den procentvise ændring i serum-transthyretin-niveauer fra baseline over tid i patisiran-gruppen og placebogruppen. Nadirs i transthyretin-reduktionen efter 9 og 18 måneder svarer til prædose-og postdosisvurderingerne. Panel B viser den mindste kvadraters gennemsnitlige ændring i den modificerede neuropati-værdiforringelse Score+7 (mNIS+7). Ved baseline var den gennemsnitlige mNIS+7 80,9 (interval, 8,0 til 165,0) i patisiran-gruppen og 74,6 (interval, 11,0 til 153,5) i placebogruppen. Panel C viser den mindste kvadraters gennemsnitlige ændring i Norfolk livskvalitet–diabetisk neuropati (interval, -4 til 136; med højere score, der indikerer dårligere livskvalitet). Ved baseline var den gennemsnitlige Norfolk-DN-score 59,6 (interval, 5,0 til 119,0) i patisiran-gruppen og 55,5 (interval, 8,0 til 111,0) i placebogruppen. I panelerne A til C angiver prisstænger standardfejl. Panel D viser procentdelen af patienter med en forbedring (fald fra baseline) i mnis+7 eller Norfolk-DN-score fra baseline efter 18 måneder. En post hoc-analyse blev brugt til at beregne oddsforholdet for forbedring i Norfolk-DN-score.

i patisiran-gruppen var reduktionen i serum-transthyretin-niveauer hurtig og vedvarende over en periode på 18 måneder (figur 2a). Den mediane reduktion i serum-transthyretin-niveauet i løbet af de 18 måneder var 81% (interval -38 til 95) og var ens på tværs af alder, køn eller genotype.

effekt

primært slutpunkt

ændringen fra baseline i mnis+7 var signifikant lavere med patisiran end med placebo efter 18 måneder, hvilket indikerer en fordel med hensyn til polyneuropati. Den gennemsnitlige mNIS + 7 ved baseline var 80,9 ren 41,5 i patisiran-gruppen og 74,6 ren 37,0 i placebogruppen. Efter 18 måneder var den mindste kvadraters gennemsnitlige (kurr SE) ændring i mNIS+7 fra baseline -6,0 kurr 1.7 med patisiran, sammenlignet med 28,0 2,6 med placebo (mindste kvadrater gennemsnitlig forskel, -34,0 point; 95% konfidensinterval , -39,9 til -28,1; P<0,001) (figur 2b). Effekten af patisiran på mNIS+7 blev set så tidligt som 9 måneder.

figur 3.figur 3. Korrelation af reduktion i Transthyretin-niveauer med ændring i mNIS+7 fra Baseline efter 18 måneder.

analysen omfattede 188 patienter med nonmissing mnis + 7 vurderinger ved måned 18.

responset på behandlingen blev observeret bredt på tværs af patisiran-gruppen, hvor 74% af patienterne havde en mindre end 10-punkts stigning fra baseline i mNIS+7 efter 18 måneder sammenlignet med 14% af patienterne i placebogruppen. Behandlingseffekten var signifikant for alle undergrupper og komponenter i mnis+7 (Fig. S2 og S3 i tillægget) og var konsistent på tværs af alle forsøgssteder. Der blev observeret en korrelation mellem graden af reduktion i transthyretin-niveauer fra baseline og ændringen i mNIS+7 efter 18 måneder (figur 3).

efter 18 måneder havde 56% af de patienter, der fik patisiran, en forbedring (fald fra baseline efter 18 måneder) i mnis+7 sammenlignet med 4% af de patienter, der fik placebo (figur 2D). Hos patienter, der fik patisiran og ikke havde en forbedring i mNIS+7 (54 ud af 137 patienter med tilgængelige data), var den mediane ændring fra baseline i mnis+7 efter 18 måneder lavere end den, der blev observeret hos alle 51 patienter, der fik placebo og havde tilgængelige data (henholdsvis 9,9-punkts stigning og 26,5-punkts stigning).

sekundære endepunkter

ændringen fra baseline i Norfolk-DN-score var signifikant lavere med patisiran end med placebo efter 18 måneder, hvilket indikerer bedre livskvalitet med patisiran. Ved baseline var den gennemsnitlige Norfolk-DN-score 59,6 g 28,2 i patisiran-gruppen og 55,5 g 24,3 i placebogruppen. Efter 18 måneder var den mindste kvadraters gennemsnitlige ændring i Norfolk KOL-DN-score fra baseline -6,7 ki 1,8 med patisiran sammenlignet med 14,4 ki 2,7 med placebo (mindste kvadraters gennemsnitlige forskel, -21,1 point; 95% CI, -27,2 til -15,0; P < 0.001) (figur 2C). Konsistente virkninger til fordel for patisiran blev noteret i Norfolk-DN-score på tværs af alle undergrupper (Fig. S4 i tillægget). Efter 18 måneder havde 51% af de patienter, der fik patisiran, en forbedring (fald fra baseline efter 18 måneder) i Norfolk-DN-score sammenlignet med 10% af dem, der fik placebo (figur 2D).

tabel 2.tabel 2. Sekundære og sonderende endepunkter.

signifikante forskelle mellem grupper til fordel for patisiran-behandling blev observeret for alle andre sekundære endepunkter (tabel 2). Forbedring i forhold til baseline blev også set i ganghastighed i 10 m gangtest (53% af patienterne, der fik patisiran vs. 13% af dem, der fik placebo) og motorstyrke (40% vs. 1%), som bestemt ved NIS-svaghedstesten efter 18 måneder. For alle sekundære endepunkter var forskelle mellem grupper til fordel for patisiran tydelige ved det første effektivitetsvurderingstidspunkt (3 måneder for modificeret BMI og 9 måneder for alle andre).

Vælg sonderende endepunkter

mål for neuropatistadiet favoriserede også patisiran, med polyneuropati-handicapscoren stabil (96 patienter ) eller forbedret (12 patienter ) fra baseline hos 108 af 148 patienter (73%); i placebogruppen forekom stabilisering hos 23 af 77 patienter (30%), og ingen havde forbedring efter 18 måneder. Blandt patienter, hvis polyneuropati-handicapscore forværredes efter 18 måneder, blev forværring med mere end et niveau observeret hos 5 ud af 30 patienter (17%) i patisiran-gruppen sammenlignet med 16 ud af 32 (50%) i placebogruppen.

i den kardiale subpopulation var det geometriske gennemsnitlige baseline niveau af NT-proBNP, et mål for hjertestress, der er en uafhængig forudsigelse for død hos patienter med transthyretin hjerteamyloidose, 726,9 pg pr.milliliter (variationskoefficient, 220,3%) i patisiran-gruppen og 711,1 pg pr. milliliter (variationskoefficient, 190,8%) i placebogruppen. Efter 18 måneder var det justerede geometriske gennemsnitsforhold til baseline 0,89 med patisiran og 1,97 med placebo (ratio, 0,45; P<0,001), hvilket repræsenterer en 55% forskel til fordel for patisiran. Patisiran-behandling var også forbundet med bedre hjertestruktur og-funktion end placebo, herunder signifikante forskelle i gennemsnitlig vægtykkelse i venstre ventrikel (P=0,02) og langsgående stamme (P=0,02) efter 18 måneder (tabel 2).

sikkerhed

tabel 3.tabel 3. Sikkerhed og bivirkninger.

samlet set rapporterede 97% af patienterne i hver forsøgsgruppe bivirkninger (tabel 3), hvoraf de fleste var lette eller moderate i sværhedsgrad. Hyppigheden af alvorlige bivirkninger (28% i patisiran-gruppen og 36% i placebogruppen) og alvorlige bivirkninger (henholdsvis 36% og 40%) var ens i de to grupper (tabel 3 og tabel S2 i det supplerende tillæg). Bivirkninger, der førte til seponering af forsøgsregimen, forekom hyppigere med placebo (14%) end med patisiran (5%); bivirkninger, der førte til seponering af forsøgsregimen hos to eller flere patienter, var hjertesvigt (to patienter i patisiran-gruppen) og akut nyreskade (to patienter i placebogruppen). Døden forekom hos syv patienter (5%) i patisiran-gruppen og hos seks patienter (8%) i placebogruppen. Dødsårsagerne var primært kardiovaskulære og i overensstemmelse med dem, der forventes hos patienter med arvelig transthyretin-amyloidose (tabel S4 i det supplerende tillæg). Incidensen af hjerte-bivirkninger (28% i patisiran-gruppen og 36% i placebogruppen), hjerte-alvorlige bivirkninger (henholdsvis 14% og 13%) og hjertesvigt (henholdsvis 9% og 10%) var ens i de to grupper. Forekomsten af hjertearytmier var lavere med patisiran (19%) end med placebo (29%).

almindelige bivirkninger, der forekom hyppigere med patisiran end med placebo, omfattede perifert ødem (30% vs. 22%) og infusionsrelaterede reaktioner (19% vs. 9%) (tabel 3 og tabel S3 i det supplerende tillæg). Disse var alle milde eller moderate i sværhedsgrad. En patient trak sig tilbage på grund af en moderat infusionsrelateret rødmen. Symptomer på infusionsrelaterede reaktioner, der blev rapporteret hos mindst 3% af patienterne i begge grupper, var rygsmerter, rødmen, mavesmerter og kvalme (tabel S3 i det supplerende tillæg); der blev ikke rapporteret om alvorlige eller alvorlige infusionsrelaterede reaktioner, og hyppigheden af infusionsrelaterede reaktioner faldt over tid. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier relateret til patisiran, herunder trombocyttal og indikatorer for lever-eller nyrefunktion under forsøget. Af de 187 patienter, der var berettiget til at deltage i et åbent forlængelsesstudie, blev 186 (99%) inkluderet.