Patofysiologi / International Osteoporosis Foundation
hormoner er muligvis de mest afgørende modulatorer af knogledannelse. Det er veletableret, at østrogen Lindsay, R., forebyggelse og behandling af osteoporose. Lancet, 1993. 341 (8848): s. 801-5.
. parathyroidhormon læber, P., vitamin D fysiologi. Prog Biophys Mol Biol, 2006. 92 (1): s. 4-8
. og i mindre grad testosteron direkte eller indirekte via omdannelsen til østrogen Seeman, E., det strukturelle grundlag for knogleskørhed hos mænd. Ben, 1999. 25 (1): s. 143-7.
Van Pottelbergh, I., et al., Forstyrret køn steroid status hos mænd med idiopatisk osteoporose og deres sønner. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89 (10): s. 4949-53.
. er afgørende for optimal knogleudvikling og vedligeholdelse. Af disse antages østrogen nu at have den mest direkte virkning på knogleceller, der interagerer med specifikke proteiner eller receptorer på overfladen af osteoblaster og osteoklaster, A., direkte og indirekte østrogenvirkninger på osteoblaster og osteoklaster. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: s. 173-9
.
denne interaktion sætter en kompleks kæde af begivenheder i cellerne i gang, hvilket øger osteoblastaktiviteten, mens den samtidig forstyrrer osteoblast-osteoklastkommunikation – en af ironierne ved knoglemodellering er, at osteoblasterne frigiver faktorer, der stimulerer osteoklaster og driver knogleresorption, som vi skal se nedenfor.
Østrogeneffekter medieres gennem en bestemt type celleoverfladereceptor kaldet østrogenreceptor alpha (ERa), som binder og transporterer hormonet ind i kernen i cellen, hvor receptor-hormonkomplekset fungerer som en kontakt for at tænde specifikke gener. ERa-receptorer findes på overfladen af osteoblaster, ligesom østrogenreceptorrelateret receptor alfa (ERRa), som kan spille en hjælperolle i reguleringen af knogleceller Bonnelye, E. og J. E. Aubin, Østrogenreceptorrelateret receptor Alfa: en mediator af østrogenrespons i knogler. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90 (5): s. 3115-21.
. Nylige undersøgelser tyder også på, at kønshormonbindende globulin (SHBG), som letter indtrængen af østrogen i celler, også kan spille en støttende rolle Goderie-Plomp, HV, et al., Endogene kønshormoner, kønshormonbindende globulin og risikoen for hændende vertebrale frakturer hos ældre mænd og kvinder: Rotterdam-undersøgelsen. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89 (7): s. 3261-9.
.
østrogen er selvfølgelig lavet og udskilt i blodbanen en vis afstand fra knogler, og det har også dybe virkninger på andre væv, såsom livmoderen og brystet. Men der er andre, lokalt producerede signalmolekyler, der har dybe virkninger på knoglefysiologi.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
Prostaglandins, particularly prostaglandin E2 (PGE2), stimulate both resorption and formation of bone Pilbeam, C.C., J.R. Harrison, and L.G. Raisz, Chapter 54 – Prostaglandins and Bone Metabolism, in Principles of Bone Biology (Second Edition), J.P. Bilezikian, L.G. Raisz, and G.A. Rodan, Editors. 2002, Academic Press: San Diego. p. 979-994
. PGE2 er et lipid, der dannes i forskellige knogleceller fra en forløber kaldet arachidonsyre. Det første trin på PGE2-syntese udføres ved hjælp af et såkaldt cyclooksygenase 2 (KOKS2), og inhibitorer af dette kan forhindre knogledannelse som reaktion på mekanisk belastning hos dyr tiltræ, M. R., inducerbar cyclo-iltenase (KOKS2) medierer induktionen af knogledannelse ved mekanisk belastning in vivo. J Bone Miner Res, 1996. 11 (11): s. 1688-93.
. PGE2 kan være påkrævet til træningsinduceret knogledannelse.
der er tegn på, at brudrisikoen øges hos personer, der tager ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, der hæmmer COKS2 Carbone, L. D., et al. En af de mest almindelige årsager til denne sygdom er brugen af antibiotika, der anvendes til behandling af sygdomme. J Bone Miner Res, 2003. 18 (10): s. 1795-802
kan også stige. Et andet sæt lipidmolekyler, der ser ud til at regulere knoglemodellering, er leukotrienerne. Også afledt af arachidonsyre har disse vist sig at reducere knogletætheden hos mus Traianedes, K., Et Al. 5-lipoksygenasemetabolitter hæmmer knogledannelse in vitro. Endokrinologi, 1998. 139 (7): s. 3178-84.
.
hvordan nogen af disse hormoner påvirker knoglemodellering afhænger af, hvordan de ændrer osteoklaster og / eller osteoblaster aktivitet. Specifikke celleoverfladereceptorer hjælper med at transmittere signaler fra udvendige knogleceller ind i cellekernen, hvor forskellige gener, der regulerer celleaktivitet, kan tændes eller slukkes. Disse omfatter receptorer for knoglemorfogenetiske proteiner (BMP ‘ er) en familie af proteiner, som er potente inducere af knogledannelse.BMP-receptorer er fundet på overfladen af osteoblaster precursorceller Mbalaviele, G., et al., Beta-catenin og BMP-2 synergiserer for at fremme osteoblastdifferentiering og ny knogledannelse. J Cell Biochem, 2005. 94 (2): s. 403-18.
. En anden celleoverfladereceptor kaldet lavdensitetslipoprotein (LDL)-relateret protein 5-receptor (LRP5), en vnt-receptor, kan også være vigtig for knogledannelse, fordi tab af LRP5 hos dyr fører til svær osteoporose Gong, Y., et al., LDL-receptor-relateret protein 5 (LRP5) påvirker knogleopsamling og øjenudvikling. Celle, 2001. 107 (4): s. 513-23.
. BMP-receptorer og LRP5 kan samarbejde for at stimulere osteoblaster til handling, men præcis hvordan dette kan forekomme, er ikke blevet afklaret.
Sclerostin, produkt af SOST-genet og udtrykt af osteocytterne, binder sig til lrp5 / 6-receptoren på osteoblaster og hæmmer signaleringen, hvilket fører til et fald i knogledannelsen Bonevald, L. F., Den fantastiske osteocyt. J Bone Miner Res, 2011. 26 (2): s. 229-38.
Li, et al., Sclerostin binder til LRP5 / 6 og modvirker kanonisk vnt-signalering. J Biol Chem, 2005. 280 (20): s. 19883-7.
. Parathyroidhormon (PTH) og mekanisk belastning nedsætter sekretionen af sclerostin af oesteocytterne Bellido, T., et al., Kronisk forhøjelse af parathyroidhormon hos mus reducerer ekspression af sclerostin med osteocytter: en ny mekanisme til hormonel kontrol af osteoblastogenese.Endokrinologi, 2005. 146 (11): s. 4577-83.
Robling, A. G., et al., Mekanisk stimulering af knogle in vivo reducerer osteocytekspression af Sost / sclerostin. J Biol Chem, 2008. 283 (9): s. 5866-75.
. Et antistof mod sclerostin er blevet udviklet som et potentielt lægemiddel med potente egenskaber på knoglestyrke. Read more on anabolics as treatments.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
en celleoverfladereceptor kaldet RANK (for receptoraktivator af NFkB) prods osteoklaster precursorceller til at udvikle sig til fuldt differentierede osteoklaster, når RANK aktiveres af dens beslægtede partner RANK ligand (RANKL) Yasuda, H., et al., Osteoklast differentieringsfaktor er en ligand for osteoprotegerin/osteoklastogenese-hæmmende faktor og er identisk med TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95 (7): s. 3597-602.
Lacey, D. L., et al., Osteoprotegerin ligand er et cytokin, der regulerer osteoklast differentiering og aktivering. Celle, 1998. 93 (2): s. 165-76.
.RANKL er faktisk produceret af osteoblaster og er et af måske mange signalmolekyler, der letter cross-talk mellem osteoblasterne og osteoklasterne og hjælper med at koordinere knogleomdannelse Theill, L. E., J. J. Boyle og J. M. Penninger, RANK-L og RANK: T-celler, knogletab og pattedyrs evolution. Annu Rev Immunol, 2002. 20: s. 795-823.
. Osteoprotegerin, et andet protein frigivet af osteoblaster Suda, T., et al., Modulering af osteoklastdifferentiering og funktion af de nye medlemmer af tumornekrosefaktorreceptoren og ligandfamilierne. Endocr Rev, 1999. 20 (3): s. 345-57.
, kan også binde sig til RANKL, der fungerer som lokkefugl for at forhindre RANK og RANKL i at komme i kontakt. Balancen mellem RANKL / osteoprotegerin kan være afgørende for osteoporose. Faktisk viste dyreforsøg, at øget produktion af osteoprotegerin fører til en stigning i knoglemasse, mens tab af proteinet fører til osteoporose og øgede brud Bucay, N., Et Al., osteoprotegerin-mangelfulde mus Udvikler tidlig osteoporose og arteriel forkalkning. Gener Dev, 1998. 12 (9): s. 1260-8.
. Inhibitorer af RANKL har også vist løfte som potentiel behandling for osteoporose hos mennesker.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
et andet komplementært cellesignaleringssystem, der hjælper med at drive dannelse og aktivering af osteoklaster, blev også afdækket inden for de sidste par år. I fravær af dnaks-aktiverende protein 12 (DAP12) og Fc – Receptor fælles – kæde (fcry), to celleoverfladereceptorer, mus udvikler svær osteoporose-det nøjagtige modsatte af osteoporose-kendetegnet ved en dramatisk stigning i knogletætheden Mocsai, A., et al., De immunmodulerende adapterproteiner DAP12 og Fc receptor gamma-kæde (FcRgamma) regulerer udviklingen af funktionelle osteoklaster gennem Syk tyrosinkinase. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101 (16): s. 6158-63.
Koga, T., et al., Costimulerende signaler medieret af ITAM-motivet samarbejder med RANKL for knoglehomeostase. Natur, 2004. 428 (6984): s. 758-63.
. Disse to celleoverfladereceptorer interagerer med en gruppe proteiner i cellen kaldet ITAM (immunoreceptor tyrosinbaseret aktiveringsmotiv) adapterproteiner for at forårsage en stigning i intracellulært calcium.
undersøgelser antyder, at RANK/RANKL og de ITAM-medierede veje samarbejdede for at inducere fuld osteoklastaktivitet. Disse to veje kan konvergere for at aktivere et protein kaldet den nukleare faktor for aktiverede T-celler (NFAT) c1. NFATc1 fungerer som en hovedafbryder til knogleresorption, fordi den tænder for de gener, som osteoklaster-forløberceller har brug for for at blive fuldt aktive osteoklaster Takayanagi, H., mekanistisk indsigt i osteoklastdifferentiering i osteoimmunologi. J Mol Med (Berl), 2005. 83 (3): s. 170-9.
.