US Pharm. 2009;34(1):24-29.

Restless legs syndrome (RLS) er en almindelig sensorimotorisk lidelse i centralnervesystemet. Det er kendetegnet ved en uimodståelig trang eller behov for at bevæge lemmerne, der opstår som et resultat af ubehagelige lemmerfornemmelser. Selvom RLS normalt starter i benene, kan det sprede sig til andre dele af kroppen, såsom arme eller torso. RLS-syge beskriver ofte lidelsen som at føle sig som vand, der strømmer inde i benene, “bugs i knoglerne” eller elektricitet i benene. Disse symptomer kan være til stede hele dagen, men forværres normalt i perioder med inaktivitet og om aftenen. Mennesker med RLS skal normalt bevæge deres lemmer for fuldstændig eller delvis lindring af de ubehagelige fornemmelser. Om natten er RLS ofte forbundet med periodiske lemmerbevægelser (PLMs), som kan forårsage søvnproblemer og også gøre det vanskeligt at udføre stillesiddende aktiviteter, såsom at sidde behageligt i en bil eller på et fly i længere perioder.

årsagen til RLS forbliver uklar, men forskning antyder, at nedsat dopaminaktivitet i hjernen på grund af jerninsufficiens kan inducere RLS hos mennesker med en genetisk disponering. RLS kan klassificeres som primær eller sekundær på grund af en anden medicinsk tilstand, såsom nyresygdom i slutstadiet (ESRD) eller graviditet. Dopaminagonister som ropirinol og pramipeksol er førstelinjebehandling for RLS med daglige symptomer. Alternative terapier er tilgængelige for ildfaste tilfælde eller vedvarende symptomer. Denne artikel undersøger prævalensen, etiologi, og diagnose af RLS, samt tilgængelige behandlinger.

prævalens

epidemiologiske undersøgelser rapporterer, at 7,2% til 11% af den generelle befolkning i Europa og Nordamerika lider af en eller anden form for RLS.1,2 alene i USA antages RLS at påvirke mere end 10 millioner voksne og anslået 1,5 millioner børn og unge med lignende satser mellem drenge og piger.1,3 kvinder er cirka dobbelt så modtagelige for RLS som mænd (9% mod 5,4%).1,2 RLS er mere almindelig hos ældre voksne, men efter 79 år har forekomsten tendens til at falde.1 klinisk signifikante RLS-tilfælde findes hos 2,7% til 3% af befolkningen.1,2 på trods af sin høje prævalens forbliver dette syndrom underdiagnosticeret og bekymrende for mange patienter.

etiologi

etiologien af RLS er ikke fuldt ud forstået. Undersøgelser har vist, at det ikke er et strukturelt neurodegenerativt problem, men snarere involverer dopaminsystemet, jernhomeo stasis eller genetik. Den følgende diskussion opsummerer den aktuelle tanke om hver af disse tre potentielle årsager.

dopaminsystem: forsøg på at vise, at dopaminsystemet er unormalt hos mennesker med RLS, har ikke givet endelige resultater. Resultater fra neuroimaging-undersøgelser antyder dopamindysfunktion snarere end insufficiens.4 Dopamins involvering i RLS understøttes af det kliniske respons på dopaminagonister i behandlingen af primær RLS.5,6 den nøjagtige virkningsmekanisme for dopaminagonister til lindring af RLS-symptomer er ukendt.

Jernhomeostase: en obduktionsundersøgelse viste reducerede jerndepoter i substantia nigra hos patienter med RLS.7 således kan en mulig årsag til RLS være hjernens manglende evne til at opretholde normale jernniveauer. Jern er også en cofaktor i produktionen af dopamin. En anden undersøgelse viste en mulig forbindelse mellem nedsat jernhomeostase og dopamindysfunktion.8 yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme jernens rolle i RLS.

genetik: klinisk erfaring har vist en stærk familiær forbindelse i RLS. Flere loci er blevet rapporteret til dato, men et sygdomsfremkaldende gen er endnu ikke blevet identificeret.9,10 Det er almindeligt accepteret, at RLS følger en autosomal-dominerende arvemåde, der kun kræver, at en berørt forælder overfører træk til afkom. Flere genetiske undersøgelser er nødvendige for at kaste lys over genotypen hos RLS-syge.

diagnose

diagnosen af RLS er udelukkende baseret på samtaler med patienten og symptomhistorien. Diagnostiske kriterier blev etableret i 1995 af International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) og revideret i 2003.11,12 de er opdelt i væsentlige, støttende og tilknyttede kriterier (tabel 1). Alle fire væsentlige kriterier skal være til stede for at etablere en diagnose af RLS. De understøttende kliniske træk hjælper med diagnosen af mere komplicerede tilfælde. Tilknyttede funktioner er til stede i de fleste RLS-tilfælde og kan yderligere vejlede klinikere i diagnosen.

primær RLS

primær RLS er blevet identificeret som en mere snigende symptomdebut end sekundær RLS. Det er mere almindeligt hos mennesker yngre end 40 år. Disse patienter er også mere tilbøjelige til at have andre familiemedlemmer med lidelsen. Et kritisk trin i behandlingen af patienter med primær RLS er at fastslå hyppigheden og sværhedsgraden af deres symptomer. En behandlingsalgoritme opdeler primær RLS i tre kategorier i henhold til symptomsværhed13:

intermitterende RLS kræver lejlighedsvis behandling af symptomer, men er ikke alvorlig nok til at nødvendiggøre daglig medicineringsterapi. Mennesker med intermitterende RLS har mildere symptomer og er lettere at behandle. Nondrug behandling er normalt den foretrukne første linje tilgang.

daglig RLS er kendetegnet ved vedvarende symptomer, der skal håndteres med daglig medicinbehandling. Lægemiddelterapi er den valgte behandling.

refraktær RLS er daglig RLS, der ikke reagerer på behandling med mindst et førstelinjemedicin i den sædvanlige dosis. Mindst et af følgende kriterier skal være opfyldt: manglende evne til at opnå tilstrækkelig medicinrespons; utilfredsstillende respons over tid på trods af dosisforøgelser af det foretrukne middel; utålelige bivirkninger; og forværrede symptomer på trods af yderligere doser af medicin.

sekundær RLS

sekundær RLS er forbundet med en mere pludselig begyndelse og forekommer typisk i forbindelse med eller som et resultat af en anden tilstand, såsom jernmangel, ESRD eller graviditet. Symptomerne på sekundær RLS kan ikke skelnes fra symptomerne på primær RLS, men behandlingen er rettet mod den underliggende tilstand.

behandling af primær RLS

Nonpharmacologic Therapy

i milde RLS bør nonpharmacologic tilgange forsøges først. I alle andre tilfælde kan ikke-lægemiddelbehandling anvendes ud over lægemiddelterapi for at lindre sensorimotoriske symptomer og søvnforstyrrelser. Ikke-farmakologisk behandling inkluderer udvikling af gode søvnvaner, såsom at have en regelmæssig søvnplan; sikre et roligt, mørkt miljø i soveværelset; og undgå RLS-triggere (tv, koffein, nikotin, alkohol) tæt på sengetid.13 milde til moderate mentale aktiviteter (videospil, gåder) og fysiske aktiviteter (husarbejde, motion) anbefales i tider, hvor patienter er mest tilbøjelige til at udvise symptomer, såsom om aftenen og i perioder med inaktivitet eller hvile. Stillesiddende aktiviteter såsom flyflyvninger, lange bilture og film anbefales til morgenen, når RLS-symptomer har tendens til at aftage i intensitet.

farmakologisk behandling

farmakologisk behandling af RLS er symptomatisk. Det helbreder ikke lidelsen, men det styrer sine bekymrende manifestationer. Lægemidler, der anvendes til behandling af RLS, er levodopa (L-dopa), dopaminagonister, gabapentin, opioider og dopaminpiller. l-Dopa: l-Dopa er en dopaminprecursor. Det er formuleret sammen med decarboksylasehæmmeren carbidopa (Sinemet), som forhindrer perifert plasma nedbrydning af l-dopa. Carbidopa hjælper med at reducere den nødvendige mængde l-dopa med 75%. Når l-dopa krydser blod-hjerne-barrieren, omdannes den til dopamin. Ved Parkinsons sygdom initieres carbidopa / l-dopa-behandling generelt ved 25 mg / 100 mg tre gange dagligt; for intermitterende RLS er kombinationen af l-dopa og carbidopa blevet anvendt i lavere doser efter behov på grund af dets øjeblikkelige virkning og manglende behov for titrering.13 formuleringer med langvarig frigivelse af l-dopa med længere halveringstid er blevet undersøgt for alternativ anvendelse hos patienter, der ofte vækkes af symptomer om natten på grund af den korte virkning af formularen med øjeblikkelig frigivelse.14 Der findes i øjeblikket ingen L-dopa-produkter med en enkelt enhed på det amerikanske marked.

hos RLS-patienter producerer l-dopa typiske dopaminerge bivirkninger såsom kvalme, opkastning, somnolens, svimmelhed, hypotension og hovedpine. Den mest skadelige bivirkning, augmentation, forhindrer brugen i daglig RLS.15 Augmentation indebærer en forværring af RLS-symptomer tidligere på dagen efter en aftendosis medicin, en stigning i symptomens sværhedsgrad og spredning af symptomer til andre dele af kroppen, såsom arme eller torso.13

dopaminagonister: dopaminagonister er førstelinjebehandling til daglig RLS.13 Nonergotagonister såsom ropinirol og pramipeksol foretrækkes frem for ergotagonister såsom pergolid og cabergolin på grund af deres mere gunstige bivirkningsprofiler. Pergolid og cabergolin, som har vist sig at øge risikoen for hjerteventil regurgitation, er i øjeblikket ikke tilgængelige i USA på grund af denne skadelige negative virkning.16

ropinirol var den første medicin, der blev godkendt af FDA (i 2005) til behandling af moderat til svær primær RLS. Det er en fuld iboende nonergolinagonist til dopamin D2 og D3 receptor undertyper. Tre store kliniske forsøg har vist ropinirols virkning og tolerabilitet ved behandling af RLS.5,17,18 i alle tre undersøgelser blev patienterne randomiseret til ropinirol eller placebo på en fleksibel titreringsplan på 0,25 mg til 4 mg/dag som tolereret, taget en gang dagligt en til tre timer før sengetid. Resultaterne blev vurderet med International RLS Rating Scale (IRLS)-det primære resultatmål-og klinisk Global Impressions-Improvement (CGI-i) skala. IRLS omfatter 10 sektioner, der vurderer sværhedsgraden af sensoriske og motoriske symptomer, søvnforstyrrelser, indvirkning på dagliglivets aktiviteter og humør forbundet med RLS. Baseret på IRLS fandt alle tre forsøg, at ropinirol effektivt reducerede kernesymptomerne på RLS-såsom symptomens sværhedsgrad og hyppighed samt søvnproblemer-og effektivt øgede det generelle velvære. De hyppigst rapporterede bivirkninger var kvalme og hovedpine, typisk for dopaminagonister. Augmentation blev ikke formelt vurderet i disse undersøgelser, og der blev ikke dokumenteret nogen rapporter om sygdomsforøgelse. godkendt af FDA i 2006 til behandling af moderat til svær daglig RLS, er en anden fuld nonergolin D2 og D3 receptoragonist. Effekten af pramipeksol blev evalueret i flere kliniske forsøg.6,19,20 alle patienter fik pramipeksol (0,125 mg-0,75 mg) efter behov og tolererede eller placebo en gang dagligt to til tre timer før sengetid. På tværs af alle undersøgelser var de to resultatmål, der blev anvendt til at vurdere effekten, IRLS og CGI-I. Forbedringer blev set i både subjektive og objektive målinger af RLS. Almindeligt rapporterede bivirkninger var kvalme, hovedpine og træthed. Augmentation blev ikke formelt evalueret, selvom nogle dokumenterede rapporter om augmentation med pramipeksol dukkede op i retrospektive studier.21,22

andre behandlinger: Gabapentin og opioider er nyttige andenlinjemidler, der er passende alternativ terapi til RLS-tilfælde, der involverer specifikke symptomer som kontinuerlige søvnforstyrrelser eller smertefulde fornemmelser i ekstremiteterne.

de fleste undersøgelser vedrørende RLS har været på det antikonvulsive gabapentin (Neurontin), som har vist sig at være nyttigt til RLS og perifer neuropati.23,24 Gabapentin, en strukturel analog af gamma-aminosmørsyre, virker ved at reducere de subjektive symptomer på RLS.23 da det kan forårsage søvnighed, kan gabapentin prøves som et supplement til RLS, der involverer vedvarende søvnproblemer.24 yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge de langsigtede virkninger af kronisk monoterapi med gabapentin.

Der findes relativt få offentliggjorte undersøgelser af brugen af RLS. I kliniske studier er kun clonacam og alpacolam blevet undersøgt. På grund af deres beroligende egenskaber er disse to midler hovedsageligt blevet brugt til at inducere søvn. En lille undersøgelse viste, at lægemidlet var effektivt til natlig RLS på grund af dets evne til at inducere og opretholde søvn; det reducerede dog ikke PLMs under søvn.25 højere forekomster af søvnighed i dagtimerne og kognitive forstyrrelser var angiveligt forbundet med lægemidlets længere virkning. En anden linje mulighed for RLS, der involverer betydelig søvnløshed.26

hvordan opioide analgetika virker i RLS er ukendt. Et retrospektivt klinisk forsøg med patienter, der fik langvarig opioidmonoterapi (propoksyfen, codein eller metadon) til primær RLS viste, at opioider var meget effektive til at lindre motoriske symptomer og søvnforstyrrelser og producerede næsten ingen tolerance eller fysisk afhængighed (forekommer hos kun en af 36 monoterapipatienter).27 forfatterne anbefalede at vælge et opioid baseret på sværhedsgraden af patientens klager. En anden undersøgelse antydede, at tramadol (Ultram) har et lavere misbrugspotentiale og færre bivirkninger end andre opioider, og at det skulle være det valgte opioid til behandling af RLS.28 i svære, ildfaste tilfælde anbefales oral metadon på grund af dets lange halveringstid.29

behandling af sekundær RLS

nogle patienter udvikler RLS som følge af en anden tilstand. Op til 26% af gravide kvinder er påvirket af RLS-symptomer, især i tredje trimester.30 en høj forekomst af RLS forekommer hos mennesker med ESRD og hos dem med jernmangel.31,32 behandling af sekundær RLS fokuserer på at identificere og behandle den underliggende årsag. Under graviditet, terapi tilbageholdes, da kvinder oplever fuldstændig vending af symptomer efter fødslen. Nyretransplantation-men ikke dialyse-er helbredende for RLS i ESRD. Intravenøst jern kan administreres, hvis jernlagrene er lave.33 klinikere bør evaluere patienter for andre stoffer, der har potentiale til at forværre RLS-symptomer, såsom metoclopromid, alle neuroleptika, mange antidepressiva og antihistaminer. Disse midler bør seponeres, hvis det er muligt.

farmaceutens rolle i RLS

farmaceuter skal være vidende om og i stand til at genkende de typiske tegn og symptomer på RLS, såsom ubehagelige fornemmelser i kalve, lår, fødder eller endda arme. Disse fornemmelser beskrives ofte af patienter som” krybende”,” krybende”,” prikkende”,” nervøs”,” dybtliggende “eller” brændende.”Selvom beskrivelsen af RLS kan variere markant blandt patienter, er det fælles element et ønske eller behov for at bevæge ekstremiteterne, der forværres om aftenen og forårsager vanskeligheder med at falde i søvn eller blive i søvn. Mennesker, der er ramt af RLS, kan også klage over træthed, deprimeret humør eller manglende koncentration.34 apotekere kan overveje at anbefale, at patienter med RLS-symptomer taler med deres primærlæge vedrørende henvisning til en neurolog eller en passende søvnspecialist baseret på Deres læges vurdering og anbefaling. Det er også vigtigt for apotekere at være bekendt med de mest almindelige lægemidler til RLS og tilbyde tilstrækkelig rådgivning om deres korrekte anvendelse og mulige bivirkninger (tabel 2).

Der findes forskellige online ressourcer, der kan give yderligere oplysninger om RLS. RLS Foundation (www.rls.org) er den bedste samlede kilde til RLS information. Sitet indeholder en liste over støttegrupper, et chatrum, up-to-date anmeldelser af RLS behandlinger, og ekspertrådgivning. Andre online ressourcer flytter vi (www.wemove.org) og tale om søvn (www.talkaboutsleep.com).

1. Allen RP, Montplaisir J, et al. Restless legs syndrome prævalens og effekt: hvile generel befolkningsundersøgelse. Arch Praktikant Med. 2005;165:1286-1292.
2 . Henning et al. Effekt, diagnose og behandling af restless legs syndrome (RLS) i en primærplejepopulation: resten (RLS epidemiologi, symptomer og behandling) primærplejestudie. Sov Med. 2004;5:237-246.
3. Picchietti D, Allen RP, et al. Restless legs syndrome: prævalens og påvirkning hos børn og unge-Peds REST study. Pædiatri. 2007;120:253-266.
4. Funktionelle neuroimaging undersøgelser i restless legs syndrome. Sov Med. 2004;5:401-406.
5. C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirol til behandling af restless legs syndrome: resultater fra TREAT RLS 1-studiet, et randomiseret, placebokontrolleret studie på 12 uger i 10 europæiske lande. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 2004;75:92-97.
6. Kushida CA, et al. Virkning og sikkerhed ved restless legs syndrome. Neurologisk. 2006;67:1034-1039.
7. Connor JR, Boyer PJ, Menies SL, et al. Neuropatologisk undersøgelse antyder nedsat erhvervelse af hjernejern i rastløse bens syndrom. Neurologisk. 2003;61:304-309.
8. J, Beard J, et al. Thy1-ekspression i hjernen påvirkes af jern og er nedsat i restless legs syndrome. J Neurol Sci. 2004;220:59-66.
9. Mathias RA, Henning m, Vaskebrænde M, et al. Segregationsanalyse af restless legs syndrome: mulig bevis for et større gen i en familiestudie ved hjælp af blinde diagnoser. Hum Hered.
10. Desautels a, Turecki G, L, et al. Mutationsanalyse af neurotensin i familiært rastløse bensyndrom. Mov Disord. 2004;19:90-94.
11. Som. Mod en bedre definition af restless legs syndrome. International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord. 1995;10:634-642.
12. Allen RP, Picchietti D, Henning V, et al. Restless legs syndrome: diagnostiske kriterier, særlige overvejelser og epidemiologi. En rapport fra restless legs syndrome diagnosis and epidemiology-værkstedet ved National Institutes of Health. Sov Med. 2003;4:101-119.
13. Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, et al. En algoritme til styring af restless legs syndrome. Mayo Clin Proc. 2004;79:916-922.
14. C, Collado Seidel V, J, et al. Et års behandling med standard og vedvarende frigivelse levodopa: passende langvarig behandling af restless legs syndrome? Mov Disord.
15. Allen RP, Earley CJ. Forøgelse af restless legs syndrome med carbidopa/levodopa. Sove.
16. Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al. Dopaminagonister og risikoen for hjerteventil regurgitation. N Engl J Med. 2007;356:29-38.
17. Han er en af de mest kendte i verden. Ropinirol er effektiv til behandling af rastløse bens syndrom. Behandle RLS 2: en 12-ugers, dobbeltblind, randomiseret, parallelgruppe, placebokontrolleret undersøgelse. Mov Disord. 2004;19:1414-1423.
18. Bogan RK, Fry JM, Schmidt MH, et al. Ropinirol til behandling af patienter med restless legs syndrome: et amerikansk-baseret randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg. Mayo Clin Proc.
19. Oertel, Stiasny-Kolster K, Bergtholdt B, et al. En seks ugers, multicenter, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse (effekt-RLS-undersøgelse). Mov Disord.
20. C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, et al. Efter 6 måneders åben behandling hos patienter med restless legs syndrome. Mov Disord.
21. Ferini-Strambi L. Restless legs syndrom augmentation og pramipeksol behandling. Sov Med.
22. Behandling af restless legs syndrome (RLS). Sov Med. 2004;5:9-14.
23. Behandling af idiopatisk restless legs syndrome (RLS) med gabapentin. Neurologisk. 2001;57:1717-1719.
24. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, et al. Behandling af restless legs syndrome med gabapentin: en dobbeltblind, cross-over undersøgelse. Neurologisk. 2002;59:1573-1579.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-g, et al. Restless legs syndrome (RLS) og periodic limb movement disorder (PLMD): akutte placebokontrollerede søvnlaboratoriestudier med clonam. Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11:153-161.
26. Schenck CH. Langvarig, natlig behandling af skadelige parasomni og andre lidelser i forstyrret nattesøvn hos 170 voksne. Am J Med.
27. Han er en af de mest kendte i verden. Langsigtet opfølgning på restless legs syndrome patienter behandlet med opioider. Mov Disord. 2001;16:1105-1109.
28. Lauerma H, Markkula J. behandling af restless legs syndrome med tramadol: en åben undersøgelse. J Clin Psykiatri. 1999;60:241-244.
29. Ondo. Metadon til ildfast restless legs syndrome. Mov Disord. 2005;20:345-348.
30. Manconi M, Govoni V, De Vito a, et al. Restless legs syndrom og graviditet. Neurologisk.
31. Gigli GL, Adorati M, Dolso P, et al. Restless legs syndrom i slutstadiet nyresygdom. Sov Med. 2004;5:309-315.
32. Sun is, Chen CA, Ho G, et al. Jern og restless legs syndrome. Sove. 1998;21:371-377.
33. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. Gentagne IV doser af jern giver effektiv supplerende behandling af restless legs syndrome. Sov Med. 2005;6:301-305.
34. Kushida C, Martin M, Nikam P, et al. Byrde af rastløse bensyndrom på sundhedsrelateret livskvalitet. 2007; 16: 617-624.
35. Fakta & sammenligninger. Fakta & sammenligninger 4.0 .www.factsandcomparisons.com. adgang til 31. August 2008. 2006;62:157-164. 2003;18:1184-1189. 1996;19:205-213. 2006;81:17-27. 2007;22:213-219. 2006;21:1404-1410. 2002; 3 (suppl): S23-S25. 1996;100:333-337. 2004;63:1065-1069.