det blev grundlagt i 1573 som Santa Fe de Vera-krydstogt i nærheden Cayast Kris af Juan De Garay, løjtnantguvernør for Asunci Krisn, Paraguay. Flyttet til sit nuværende sted i 1651 blev det udviklet som en understøttende flodhavn til den spanske bosættelse ved Asunci Kurtn, 615 miles (990 km) nord på Paraguay-floden. I kolonitiden var det et Missionærcenter for jesuitterne, hvis kirke i byen stammer fra 1660. Indtil midten af det 19.århundrede markerede det den nordlige grænse for provinsudvidelse og fungerede som en strategisk forpost mod indianerne i Gran Chaco-regionen. Et kongresmøde der i 1853 producerede forfatningen, der etablerede den argentinske republik.Santa Fe ‘ s økonomi er diversificeret og omfatter melmøller, mælkeplanter, planter, der forarbejder skovprodukter, mineralsmelterier og bilproducenter. Dens havn, moderniseret for oceangoing fartøjer, er en af de mest indre søhavne i verden (nogle 250 miles fra R-flodmundingen) og håndterer handel i Bolivia og Paraguay samt Argentina. Santa Fe har tre nationale historiske monumenter-San Francisco Kirke og Kloster (1680), La Merced Kirke (1660-1754) og Santa Fe katedral (1685). National University of the Litoral (1919) er placeret der. Pop. (2001) 368,668; (2010 est.) 395,500.