perifert nervesystemredit

som et resultat af dets involvering i nociception har TRPV1 været et mål for udvikling af smertereducerende midler (analgetika). Tre hovedstrategier er blevet brugt:

TRPV1 UseEdit

TRPV1-receptoren er nyttig til at kunne måle, hvordan en organisme kan mærke temperaturændring. I laboratoriet kan receptoren fjernes fra mus, hvilket giver dem manglende evne til at detektere forskelle i omgivelsestemperatur. På det farmaceutiske område muliggør dette blokering af varmereceptorer, der giver patienter med inflammatoriske lidelser eller svære brændende smerter en chance for at heles uden smerten. Manglen på TRPV1-receptoren giver et indblik i den udviklende hjerne, da varme kan dræbe de fleste organismer i store nok doser, så denne fjernelsesproces viser forskere, hvordan manglende evne til at føle varme kan være skadelig for en organisms overlevelsesevne og derefter oversætte dette til menneskelige varmeforstyrrelser.

Antagonisteredit

antagonister blokerer TRPV1-aktivitet, hvilket reducerer smerte. De identificerede antagonister omfatter den kompetitive antagonist ruthenium red og den ikke-kompetitive antagonist ruthenium red. Disse midler kan være nyttige, når de anvendes systemisk. Talrige TRPV1-antagonister er udviklet af farmaceutiske virksomheder. TRPV1-antagonister har vist effekt til at reducere nociception fra inflammatoriske og neuropatiske smertemodeller hos rotter. Dette giver bevis for, at TRPV1 er capsaicins eneste receptor hos mennesker, lægemidler, der virker ved TRPV1-receptorer, kan bruges til behandling af neuropatisk smerte forbundet med multipel sklerose, kemoterapi eller amputation samt smerter forbundet med det inflammatoriske respons af beskadiget væv, såsom ved slidgigt.

disse lægemidler kan påvirke kropstemperaturen (hypertermi), hvilket er en udfordring for terapeutisk anvendelse. For eksempel blev en forbigående temperaturforøgelse (~1 liter C i en varighed på cirka 40 minutter, der vendte tilbage til baseline med 40 minutter) målt i rotter med anvendelse af TRPV1-antagonist AMG-9810. TRPV1 ‘ s rolle i reguleringen af kropstemperaturen er opstået i de sidste par år. Baseret på et antal TRPV-selektive antagonister, der forårsager en mild stigning i kropstemperatur (hypertermi), blev det foreslået, at TRPV1 er tonisk Aktiv in vivo og regulerer kropstemperaturen ved at fortælle kroppen at “køle sig ned”. Uden disse signaler overophedes kroppen. Ligeledes forklarer dette tilbøjeligheden af capsaicin (en TRPV1-agonist) til at forårsage sved (dvs.: et signal til at reducere kropstemperaturen). I en nylig rapport blev det konstateret, at tonisk aktive TRPV1-kanaler er til stede i indvolde og holder en løbende undertrykkende effekt på kropstemperaturen. For nylig blev det foreslået, at den dominerende funktion af TRPV1 er vedligeholdelse af kropstemperatur. Eksperimenter har vist, at TRPV1-blokade øger kropstemperaturen hos flere arter, herunder gnavere og mennesker, hvilket antyder, at TRPV1 er involveret i vedligeholdelse af kropstemperatur. I 2008 blev AMG-517, en meget selektiv TRPV1-antagonist droppet ud af kliniske forsøg på grund af årsagssammenhæng af hypertermi (~38,3 kur C gennemsnitlig stigning, som var mest intens på dag 1, men blev svækket på dag 2-7. Et andet molekyle, SB-705498, blev også evalueret i klinikken, men dets virkning på kropstemperaturen blev ikke rapporteret. Når vi øger forståelsen af MODALITETSSPECIFIK agonisme af TRPV1, ser det ud til, at næste generations terapeutiske midler rettet mod TRPV1 har potentialet til sidetrin hypertermi. Desuden kan dette for mindst to indikationer eller tilgange være et sekundært problem. Hvor den terapeutiske tilgang (f.eks. ved analgesi) er agonistmedieret desensibilisering, er de hypertermiske virkninger af antagonisters virkninger muligvis ikke relevante. Sekundært i applikationer såsom TRPV1-antagonisme til behandling af svære tilstande, såsom hjertesvigt, kan der være en acceptabel afvejning med mild hypertermi, skønt der ikke blev observeret nogen hypertermi i gnavermodeller af hjertesvigt behandlet med BCTC, SB-366791 eller AMG-9810. Post translationel modifikation af TRPV1-protein ved dets phosphorylering er kritisk for dets funktionalitet. Rapporter offentliggjort fra NIH antyder, at Cdk5-medieret phosphorylering af TRPV1 er nødvendig for dens ligandinducerede kanalåbning.

Agonisteredit

TRPV1 aktiveres af talrige agonister fra naturlige kilder. Agonister såsom capsaicin og resiniferatoksin aktiverer TRPV1 og får ved langvarig påføring TRPV1-aktivitet til at falde (desensibilisering), hvilket fører til lindring af smerte via det efterfølgende fald i TRPV1-medieret frigivelse af inflammatoriske molekyler efter eksponering for skadelige stimuli. Agonister kan påføres lokalt på det smertefulde område i forskellige former, generelt som en plaster eller en salve. Talrige capsaicinholdige cremer er tilgængelige i håndkøb, der indeholder lave koncentrationer af capsaicin (0,025 – 0,075%). Det diskuteres, om disse præparater faktisk fører til TRPV1-desensibilisering; det er muligt, at de virker via modirritation. Nye præparater, der indeholder højere capsaicinkoncentration (op til 10%), er under kliniske forsøg. Otte procent capsaicinplastre er for nylig blevet tilgængelige til klinisk brug med dokumentation, der viser, at en 30-minutters behandling kan give op til 3 måneders analgesi ved at forårsage regression af TRPV1-holdige neuroner i huden. I øjeblikket skal disse behandlinger administreres igen på en regelmæssig (omend sjælden) tidsplan for at opretholde deres smertestillende virkning.

Fedtsyremetaboliterredit

visse metabolitter af flerumættede fedtsyrer har vist sig at stimulere celler på en TRPV1-afhængig måde. Metabolitterne af linolsyre, herunder 13(S)-hydroksy-9S,11E-octadecadiensyre (13(S)-HODE), 13(R)-hydroksy-9S,11E-octadecadiensyre (13(R)-HODE, 9(S)-hydroksy-10(E),12(Å)-octadecadiensyre (9(S)-HODE), 9(R)-hydroksy-10(E),12(Å)-octadecadiensyre (9(S)-HODE), 9 (R)-hydroksy-10 (E)), 12 (Å)-octadecadiensyre (9 (r)-hode) og deres respektive keto-analoger, 13-oksood og 9-OKSOOD (se afsnittene 13-hode og 9-hode om direkte handlinger), aktiverer perifere og centrale musesmerterfølende neuroner. Rapporter er uenige om styrken af disse metabolitter med for eksempel den mest potente, 9(S)-HODE, der kræver mindst 10 mikromol/liter. eller en mere fysiologisk koncentration på 10 nanomoler/liter for at aktivere TRPV1 i gnaverneuroner. TRPV1-afhængigheden af disse metabolitters aktiviteter synes at afspejle deres direkte interaktion med TPRV1. Selvom relativt svage agonister af TRPV1 sammenlignet med anandamid, disse linoleatmetabolitter er blevet foreslået at virke gennem TRPV1 til formidling af smerteopfattelse hos gnavere og til at forårsage skade på luftvejsepitelceller og derved bidrage til astmasygdom hos mus og derfor muligvis mennesker. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

undersøgelser med mus, marsvin og humane væv og hos marsvin indikerer, at en anden arachidonsyremetabolit, Prostaglandin E2, opererer gennem sin prostaglandin EP3 G-proteinkoblede receptor for at udløse hostesvar. Dets virkningsmekanisme involverer aktivering og / eller sensibilisering af TRPV1 (såvel som TRPA1) receptorer, formodentlig ved en indirekte mekanisme. Genetisk polymorfisme i EP3-receptoren (rs11209716) har været forbundet med ACE-hæmmerinduceret hoste hos mennesker.

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (se resolviner), neuroprotectin D1 (NPD1) og maresin 1 (Mar1) er metabolitter af omega 3-fedtsyrerne, eicosapentaensyre (for RvE1) eller docosaensyre (for RvD2, NPD1 og Mar1). Disse metabolitter er medlemmer af den specialiserede proresolving mediators (SPMs) klasse af metabolitter, der fungerer til at løse forskellige inflammatoriske reaktioner og sygdomme i dyremodeller, og det foreslås mennesker. Disse SPM ‘ er dæmper også smerteopfattelsen som følge af forskellige inflammationsbaserede årsager i dyremodeller. Mekanismen bag deres smertedæmpende virkninger involverer inhibering af TRPV1, sandsynligvis (i det mindste visse tilfælde) ved en indirekte virkning, hvor de aktiverer andre receptorer placeret på neuronerne eller nærliggende mikroglia eller astrocytter. CMKLR1 -, GPR32 -, FPR2-og NMDA-receptorer er blevet foreslået at være de receptorer, gennem hvilke disse SPM ‘ er fungerer til at nedregulere TRPV1 og derved smerteopfattelse.

Fedtsyrekonjugaterredit

n-Arachidonoyl dopamin, et endocannabinoid fundet i det humane CNS, strukturelt svarende til capsaicin, aktiverer TRPV1-kanalen med en EC50 på ca.50 nM.

N-Oleyl-dopamin, en anden endogen agonist, binder til human VR1 med en Ki på 36 Nm.

et andet endocannabinoidanandamid har også vist sig at virke på TRPV1-receptorer.

AM404—en aktiv metabolit af paracetamol (også kendt som acetaminophen) —der tjener som en anandamidreoptagelsesinhibitor og koks-hæmmer fungerer også som en potent TRPV1-agonist.den plante-biosyntetiserede cannabinoid cannabidiol viser også “enten direkte eller indirekte aktivering” af TRPV1-receptorer. TRPV1 colocaliserer med CB1-receptorer og CB2-receptorer i henholdsvis sensoriske og hjerneneuroner og andre plante-cannabinoider som CBN, CBG, CBC, THCV og CBDV er også agonister af denne ionkanal. Der er også tegn på, at ikke-cannabinoide komponenter i Cannabis sekundære metabolom, såsom myrcen, aktiverer TRPV1.

Centralnervesystemredit

TRPV1 udtrykkes også ved høje niveauer i centralnervesystemet og er blevet foreslået som et mål for behandling ikke kun af smerte, men også for andre tilstande som angst.Desuden ser TRPV1 ud til at formidle langvarig synaptisk depression (LTD) i hippocampus. LTD har været forbundet med et fald i evnen til at skabe nye minder, i modsætning til dets modsatte langsigtede potentiering (LTP), som hjælper med hukommelsesdannelse. Et dynamisk mønster af LTD og LTP, der forekommer ved mange synapser, giver en kode til hukommelsesdannelse. Langvarig depression og efterfølgende beskæring af synapser med nedsat aktivitet er et vigtigt aspekt af hukommelsesdannelse. I rotte hjerne skiver, aktivering af TRPV1 med varme eller capsaicin induceret LTD mens capsaicin blokeret capsaicin evne til at inducere LTD. I hjernestammen (solitary tract nucleus) styrer TRPV1 den asynkrone og spontane frigivelse af glutamat fra umyelinerede kraniale viscerale afferenter – frigivelsesprocesser, der er aktive ved normale temperaturer og dermed helt forskellige fra TRPV1-reaktioner i smertefuld varme. Derfor kan der være terapeutisk potentiale i modulering af TRPV1 i centralnervesystemet, måske som en behandling for epilepsi (TRPV1 er allerede et mål i det perifere nervesystem til smertelindring).