NMDA-receptorantagonisten

NMDA is een receptor voor de prikkelende neurotransmitter glutamaat, die wordt afgegeven met schadelijke perifere stimuli. De activering van NMDA-receptoren is geassocieerd met hyperalgesie, neuropathische pijn en verminderde functionaliteit van opioïdreceptoren. Hyperalgesie en neuropathische pijn zijn een gevolg van verhoogde Sensibilisatie van de spinale neuronen, wat leidt tot een verhoogd niveau van pijn. De verminderde functie van opioïdreceptoren wordt veroorzaakt door een afname van de gevoeligheid van de opioïdreceptor. Deze verminderde gevoeligheid vertaalt zich op zijn beurt in opioïdentolerantie omdat patiënten hogere doses opioïden nodig hebben om dezelfde therapeutische effecten te bereiken. Daarom kunnen NMDA-antagonisten een rol spelen in deze gebieden van pijnbeheersing.

Er zijn verschillende NMDA-receptorantagonisten beschikbaar: ketamine, methadon, memantine, amantadine en dextromethorfan (Tabel 1). Ze verschillen elk in hun niveau van activiteit op de NMDA receptor. Ketamine is een sterke NMDA-antagonist, terwijl de anderen zwakkere NMDA-receptorblokkers zijn. De ernst en frequentie van de bijwerkingen hangen af van de affiniteit voor de NMDA-receptor. Bij volwassenen zijn bijwerkingen van NMDA-antagonisten voornamelijk bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (CNS), waaronder hallucinaties, duizeligheid, vermoeidheid, hoofdpijn, gevoel uit het lichaam, nachtmerries en sensorische veranderingen. Omdat ketamine een sterke NMDA-antagonist is, is het minder draaglijk dan de andere antagonisten als gevolg van een hogere incidentie van bijwerkingen, in het bijzonder hallucinaties en een dissociatieve mentale toestand.

Ketamine

Ketamine is nuttig gebleken bij meerdere pijninstellingen. In een klinisch onderzoek leidde de toevoeging van een lage dosis IV ketamine aan opioïden versus opioïden alleen postoperatief na een grote abdominale operatie tot een betere analgesie, minder sedatie en een verminderde behoefte aan morfine of een arts-interventie om pijn onder controle te houden. Een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over, placebogecontroleerd onderzoek werd ook uitgevoerd om eerdere resultaten te bevestigen die suggereren dat ketamine effectief was bij kankerpatiënten die resistent waren tegen morfine. Elk van de 10 deelnemende patiënten kreeg ketamine in een dosis van 0,25 mg/kg, 0.50 mg / kg, en placebo op 3 afzonderlijke dagen met een tussenpoos van ten minste 2 dagen, naast hun morfine. Uit de resultaten bleek dat ketamine bij beide doses de pijn significant verminderde in vergelijking met placebo. Patiënten die 0,5 mg/kg kregen, hadden een beter analgetisch effect dan patiënten met 0,25 mg/kg (P <.05). Significante bijwerkingen traden op bij vier patiënten die hallucinaties ervoeren en bij twee patiënten die een onaangenaam gevoel ervoeren waarnaar zij ‘leeg hoofd’ noemden.”Patiënten kregen 1 mg diazepam voor een succesvolle omkering van deze CZS bijwerkingen. Patiënten ervaarden significante slaperigheid bij beide doses ketamine, hoewel deze het meest uitgesproken was bij de 0,5 mg/kg dosis (P <.05).

in een prospectief, multicenter, ongeblindeerd, open-label onderzoek met 39 patiënten, bleek “burst” ketamine-infusie een significant effect te hebben op kankergerelateerde pijn bij patiënten die ofwel resistent waren tegen opioïden, zelfs met de toevoeging van adjuvante analgetica, ofwel intolerant waren voor de bijwerkingen van opioïden. Burst ketamine werd gedefinieerd als een kortdurende (3-5 dagen) subcutane infusie, te beginnen met een aanvangsdosis van 100 mg/24 h, vervolgens stapsgewijs oplopend tot 300 mg/24 h en 500 mg/24 h als de pijn van de patiënt aanhoudt zonder ondraaglijke bijwerkingen. De pijnverlichting werd geanalyseerd op type pijn (somatisch, visceraal of neuropathisch). Die patiënten met meer dan één pijntype werden elk van hun pijnen afzonderlijk geanalyseerd. Van de 43 pijn die bij 39 patiënten werd behandeld, vertoonde 29 (67%) een afname van ten minste 50% op de verbale beoordelingsschaal (0 = geen pijn, 10 = slechtst mogelijke pijn) ondersteund door een significante afname van het opioïdengebruik gedurende 24 uur en/of verbeterde mobiliteit of functionele status. Twaalf patiënten meldden bijwerkingen aan het CZS, waaronder een gevoel van “afstand”, hallucinaties, slaperigheid en duizeligheid.

methadon

methadon is een andere NMDA-antagonist die is onderzocht op resistentie tegen opioïden en neuropathische pijn. Het is aangetoond dat het een goede optie is om als substitutie-opioïd te gebruiken bij patiënten die slecht onder controle zijn of die dosisbeperkende bijwerkingen ervaren terwijl ze op andere opioïden worden gebruikt. Bij 80% van de kankerpatiënten met ongecontroleerde pijn of significante bijwerkingen, heeft methadon een vermindering van pijn en bijwerkingen aangetoond na een overschakeling van morfine op methadon. methadon is ook werkzaam gebleken bij patiënten met refractaire neuropathische pijn. In een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde crossover trial uitgevoerd bij 18 patiënten die niet reageerden op traditionele analgetische regimes voor hun chronische neuropathische pijn, toonde 10 mg tweemaal daags oraal methadon statistisch significante pijnverlichting in maximale pijnintensiteit (P = .013), gemiddelde pijnintensiteit (P=.020), en verlichting van pijn (P=.015) in vergelijking met placebo. Methadon in een dosering van 5 mg tweemaal daags vertoonde ook een verbetering van de pijnstillende werking wat betreft de maximale pijnintensiteit en pijnverlichting; het bereikte echter geen statistische significantie. Zes patiënten trokken zich terug uit de studie vanwege bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, duizeligheid, zweten en desoriëntatie met ernstige hoofdpijn. Anderen die het onderzoek voltooiden, meldden alleen milde-totoderate bijwerkingen.

Gagnon et al voerden een studie met methadon uit voor de behandeling van neuropathische pijn bij 18 patiënten die ofwel geen opioïden kregen voor hun pijn, ofwel een dagelijkse dosis opioïden kregen die niet hoger was dan een equivalent van 120 mg orale morfine vanwege bijwerkingen die verdere dosisverhoging voorkwamen. Methadon doses werden gestart tussen 2 mg en 5 mg driemaal daags, afhankelijk van de leeftijd en getitreerd tot een stabiele dosis op basis van klinische respons en bijwerkingen. Methadon 2 mg om de 4 tot 6 uur werd toegestaan voor doorbraakpijn indien nodig. De patiënten werden mediaan 106 dagen gevolgd (16 tot 466 dagen). Alle patiënten ondervonden een verbetering in hun visuele analoge schaal (VAS; 0-10 cm, waarbij 0 = geen pijn en 10 = slechtst mogelijke pijn) pijnscores bij behandeling met methadon. De gemiddelde VAS voor de behandeling ± standaarddeviatie (SD) was 7,7 ± 1,5 cm en daalde tot 1,4 ± 1.7 cm bij gebruik van methadon (P <.0001). Negen van de 18 (50%) hadden helemaal geen pijn tijdens een stabiele dosis methadon. Van de 13 patiënten die allodynie hadden als onderdeel van hun neuropathische pijn, vertoonden 9 (70%) een volledig herstel (geen klinisch detecteerbare allodynie) en 4 (30%) een gedeeltelijk herstel (allodynie in <50% van het oppervlak). Van de 8 patiënten met schietpijn meldden alle 8 (100%) symptoomcontrole met een stabiele methadondosis. Bijwerkingen omvatten lichte slaperigheid en misselijkheid die van voorbijgaande aard was, samen met constipatie die met laxeermiddelen werd opgelost.

helaas is het gebruik van methadon vaak een uitdaging, gezien de lange en variabele halfwaardetijd van ongeveer 8 tot 59 uur, de vereiste ECG-controle op mogelijke QTc-verlenging en vele geneesmiddelinteracties met andere QTc-verlengers, evenals CYP3A4-en CYP2D6-remmers. Bovendien is de conversie van opioïden moeilijk omdat methadon de potentie verhoogt met toenemende doses morfine. Daarom is er geen enkele verhouding tussen morfine en methadon voor equianalgetische dosering.

Memantine

andere NMDA-receptorantagonisten zoals memantine, amantadine en dextromethorfan vertoonden gemengde resultaten in neuropathische pijn. Memantine heeft een veilig bijwerkingsprofiel en een snelle werking; in een gerandomiseerd, dubbelblind, crossover-onderzoek waarbij memantine werd toegediend aan een groep van 19 patiënten met chronische pijn als gevolg van zenuwbeschadiging na een operatie, was er echter geen verschil in pijnreductie met memantine versus placebo. Bovendien liet een onderzoek met memantine bij patiënten met hiv-geassocieerde sensorische neuropathie geen positieve resultaten zien.

Amantadine

Amantadine is een ander geneesmiddel met gemengde resultaten in klinische studies. Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 15 kankerpatiënten met chirurgische neuropathische pijn. In een gerandomiseerde volgorde kregen de patiënten een infusie van 200 mg amantadine of placebo met een tussenpoos van 1 week. Spontane en opgewekte pijn werd 48 uur voor, tijdens en na de behandeling gemeten. Gemiddeld was er een pijnreductie van 85% bij amantadine versus 45% bij placebo (P = .009) aan het einde van de infusie. Bij vergelijking van de gemiddelde pijnintensiteit 48 uur voor en na de behandeling, vertoonde amantadine een pijnvermindering van 31% (P = .006), terwijl de placebo een onbeduidende pijnreductie van 6% vertoonde (P=.40).

in tegenstelling tot deze positieve resultaten hebben Fukui et al een onderzoek met amantadine uitgevoerd bij 19 patiënten die niet reageerden op de conventionele behandelingen voor neuropathische pijn, waaronder anticonvulsiva, antidepressiva en zenuwblokken. De patiënten werden gestart met oraal 100 mg amantadine per dag gedurende 1 week en getitreerd naar 200 mg per dag. De resultaten toonden pijnvermindering bij slechts 2 (10,5%) van de 19 patiënten. Bij 52,6% van de patiënten werden bijwerkingen waargenomen, waaronder droge mond, slaperigheid, hallucinaties, opwinding, irritatie, duizeligheid, dyskinesie en haaruitval.

dextromethorfan

vaak aangetroffen in OTC-hoestmedicijnen, is dextromethorfan ook onderzocht op het gebruik ervan bij neuropathische pijn. In een placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde crossover-studie kregen 15 patiënten met neuropathische pijn 270 mg dextromethorfan en placebo in willekeurige volgorde, gescheiden door een wash-outperiode van 1 week. De resultaten toonden een pijnvermindering van 30% na een enkele dosis dextromethorfan in vergelijking met placebo. Na 1,5 uur en 2,5 tot 4 uur na toediening van de medicatie was er een statistisch significant verschil in pijnvermindering van dextromethorfan versus placebo (P <.05 en P <.002, respectievelijk). Bijwerkingen waren een licht gevoel in het hoofd, sufheid, visusstoornissen en opvliegers; geen van deze bijwerkingen was ernstig.

aangezien dextromethorfan via CYP2D6 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet dextrorfan, werden ook uitgebreide versus trage metaboliseerders vergeleken. Patiënten die extensieve dextromethorfan-metaboliseerders waren, ondervonden betere analgesie dan trage metaboliseerders. Er werd geconcludeerd dat dextromethorfan potentieel heeft in de behandeling van neuropathische pijn, maar uitgebreidere studies zijn nodig om het gebruik ervan te valideren.