Over Oxazolidinonen
overzicht
De oxazolidinonklasse van antibiotica is een relatief recente toevoeging aan de antimicrobiële wereld en is vooral nuttig gebleken bij de behandeling van infecties veroorzaakt door Grampositieve bacteriën. De vrij unieke werkingswijze van oxazolidonen geeft hen uitstekende activiteit tegen Gram-positieve pathogenen, waaronder Staphylococcus aureus, Enterococcus spp, en Streptococcus pneumoniae – die allemaal alarmerende tarieven van antibacteriële resistentie in klinische settings hebben aangetoond. Oxazolidinonen hebben ook een bescheiden antibacteriële werking tegen gramnegatieve bacteriën en mycobacteriën getoond.
structuur
Oxazolidinonverbindingen kunnen worden geïdentificeerd door het 2-oxazolidon in de structuur. De klasse van antibiotica bevat over het algemeen het 2-oxazolidon met een 4-gesubstitueerde fenylring in de 3 posities:

geschiedenis
antibacteriële oxazolidinonverbindingen werden voor het eerst gemeld in de jaren 1980 door DuPont en aangeduid als DuP 105 en DuP 721. Problemen met toxiciteit in menselijke klinische proeven zorgden ervoor dat ze uit de gratie vielen. De klas werd jaren later opnieuw bekeken en onderzocht op een hogere werkzaamheid en veiligheid, wat leidde tot de ontdekking van twee veelbelovende kandidaten, eperezolid en linezolid. Hun eerste tests waren bijna identiek in bioactiviteit en toxiciteit, dus beide werden in klinische testen. Linezolid had een klein voordeel dat het eperezolid vooruit kon helpen: eperezolid zou driemaal daags moeten worden toegediend en linezolid zou slechts tweemaal daags moeten worden toegediend. Linezolid werd de eerste oxazolidinone goedgekeurd door de FDA.
In vitro activiteit en spectrum
De gunstige reputatie van oxazolidinonen is gebaseerd op hun geteste en effectieve activiteit tegen multiresistente Gram-positieve bacteriën. Zeer effectieve activiteit tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), methicilline-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE), vancomycine-intermediaire S. aureus (VISA), vancomycine-resistente S. aureus (VRSA) en vancomycine-resistente Enterococcus (VRE) is gemeld. Oxazolidinonen hebben een uitstekende activiteit tegen Mycobacterium tuberculosis (TB), waarbij de MIC90 van linezolid in klinische isolaten van M. tuberculosis slechts 0,5 µg/ml bedraagt. De gevoeligheid voor oxazolidinonen strekt zich uit tot andere snelgroeiende mycobacteriën, waaronder M. fortuitum third biovariant complex, M. mucogenicum en M. Smegmatis group.andere relevante bioactiviteit omvat activiteit tegen gramnegatieve pathogenen Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (Pertussis of kinkhoest) en Legionella spp, de veroorzaker van de Legionaire ziekte. ,.

bactericide activiteit
over het algemeen is gebleken dat oxazolidinonen bacteriostatisch zijn en een activiteit vertonen die de bacteriële replicatie stopt zonder direct te leiden tot bacteriële dood (bactericide). Nochtans, in sommige gevallen zijn oxazolidinonen gevonden om bactericidal afhankelijk van de species van bacteriën te zijn. Linezolide is over het algemeen bacteriostatisch tegen stafylokokken en enterokokken, maar bactericide tegen streptokokken zoals S. pneumoniae.
werkingsmechanisme
De oxazolidinonen zijn een klasse van bacteriële eiwitsyntheseremmers, maar hun uniciteit ligt in hoe vroeg in het proces ze de synthese beginnen te remmen. Terwijl tetracyclines de ingang van aminoacyltrna blokkeren en macroliden voortijdige beëindiging veroorzaken, verhinderen oxazolidinonen de assemblage van het ribosoom. Linezolide en eperezolide remmen de initiatie van ribosomale eiwitsynthese door binding aan de 50S subeenheid, waardoor de creatie van het 70s initiatiecomplex wordt geblokkeerd. Dit unieke werkingsmechanisme vermindert de mogelijkheid dat doelbacteriën kruisresistentie tegen andere, soortgelijke antimicrobiële stoffen zullen ontwikkelen.
huidige Oxazolidinonen
Linezolid
Linezolid heeft ongelooflijk succes gekend. Farmaceutische verkoop van merknaam Zyvox zijn meer dan $1 miljard per jaar meerdere jaren op een Rij. Zijn brede antibiotische spectrum dat multi-drug resistente ziekteverwekkers kan richten is de basis van zijn populariteit, vooral met nosocomial antimicrobial weerstanden op de stijging. Bovendien was het de enige FDA goedgekeurde oxazolidinone op de farmaceutische markt voor 14 jaar. Het heeft een uitstekende adsorptiesnelheid, met een gemiddelde biologische beschikbaarheid van 100%. Het heeft zeer weinig toxiciteit en weinig bijwerkingen in de behandeling op korte termijn.
tedizolid
Tedizolid is het tweede oxazolidinon dat op de markt komt, met nog meer potentie tegen stafylokokken, streptokokken en enterokokken dan zijn voorganger Linezolid. Het behoudt meer potentie dan linezolide tegen resistente stammen en de selectie van geneesmiddelresistente mutaties was lager. De medische wereld is erg opgelucht om nog een oxazolidinon te hebben om multidrug resistente bacteriële infecties te bestrijden, omdat nieuwe antimicrobiële stoffen altijd welkom zijn in de wapenwedloop tegen pathogene resistentie.
toekomstige oxazolidinonantibiotica
overwegingen in de toekomst
hoewel veel potentiële nieuwe leden van de antibacteriële oxazolidinon-geneesmiddelfamilie in de afgelopen twee decennia zijn overwogen, werden vele gestopt omdat de activiteit niet binnen het gewenste therapeutische bereik lag, ze een lage oplosbaarheid hadden of niet significant verschilden van de momenteel beschikbare linezolide. Anderen voldeden gewoon niet aan de juiste veiligheidsnormen. Het gebruik van Linezolid is beperkt van langere therapie zoals de behandeling van tuberculose (TB) toe te schrijven aan giftigheid die zijn gebruik aan slechts een paar weken beperkt. Langdurig gebruik van linezolid kan myelotoxiciteit, cytopenie, neuropathieën, lactaatacidose en rabdomyolyse veroorzaken. Een focus op het screenen van oxazolidinonen voor verhoogde veiligheid is een groot deel van het onderzoek naar nieuwe toevoegingen aan deze antibioticafamilie. MRX-I is een nieuw oxazolidinon ontwikkeld door MicuRx Pharmaceuticals Inc. specifiek met de verzwakking van myelotoxiciteit en monoamine oxidase inhibitie in gedachten. Het heeft succes gezien in klinische studies zonder bijwerkingen. MRX-I heeft uitstekende antibacteriële en anti-mycobacteriële activiteit gezien, die zelfs Linezolide overtreft in zijn activiteit tegen MRSA.
T145
T145 is een nieuw oxazolidinon ontwikkeld op de hielen van linezolid. Het komt overeen met linezolid ‘ s potentie in vitro, maar minimaliseert de selectie van resistente mutanten. Hoe minder resistente mutanten, hoe langer een medicijn effectief en nuttig blijft voor de gezondheidszorg.
AZD5847
AZD5847 verbetert de in vitro anti-tuberculose activiteit van linezolide, zowel intracellulair als extracellulair. Deze verhoogde potentie kan de behandelingstijden verkorten. Voorts heeft het additieve gevolgen met huidige behandelingen van TB, die het voor combinatietherapie opzetten algemeen in de behandeling van TB wordt gebruikt. TOKU-E News zal nieuw onderzoek naar nieuwe oxazolidinonen en andere antibiotica blijven publiceren.
bronnen:
Shaw, K. J., & Barbachyn, M. R. (2011). De oxazolidinonen: verleden, heden en toekomst. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). Klinische relevantie van bacteriostatische versus bactericide werkingsmechanismen bij de behandeling van grampositieve bacteriële infecties. Klinische Infectieziekten, 38 (6), 864-870. doi.org/10.1086/381972 Locke, J. B., Zurenko, G. E., Shaw, K. J., & Bartizal, K. (2013). Tedizolid voor de behandeling van infecties bij de mens: in Vitro kenmerken. Klinische Infectieziekten, 58(Suppl 1). doi: 10.1093/cid / cit616 Hoagland, D. T., Liu, J., Lee, R. B., & Lee, R. E. (2016). Nieuwe middelen voor de behandeling van resistente Mycobacterium tuberculosis. Advanced Drug Delivery Reviews, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026 micurx rapporteert positieve Top-Line resultaten in Fase 2 klinische studie voor nieuw antibioticum MRX-I bij gecompliceerde infecties van huid en weke delen. (2015, 31 augustus). Retrieved from http://www.prnewswire.com/
Gordeev, M. F., & Yuan, Z. Y. (2014). Nieuw krachtig antibacterieel Oxazolidinon (MRX-I) met een verbeterd veiligheidsprofiel. Journal of Medicinal Chemistry, 57 (11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 58 (1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13