beroerte, die meer dan 500 000 Amerikanen per jaar treft, is de derde meest voorkomende doodsoorzaak en ziekenhuisopname. In de vroege jaren 1990, werden 3 grote gerandomiseerde studies gestart om de hypothese te testen dat trombolyse met intraveneuze recombinant weefselplasminogeenactivator (rtPA) bij acute ischemische beroerte de bloedstroom kon herstellen en de uitkomst van de patiënt kon verbeteren. In de studie van het National Institute of Neurological Disorders (NINDS) werden patiënten met ischemische beroertes binnen 3 uur na aanvang van de beroerte behandeld met 0,9 mg/kg rtPA (alteplase) of placebo.1 de European Cooperative Acute CVA Study (ECASS 1) behandelde patiënten namen tussen 0 en 6 uur na aanvang deel met 1,1 mg/kg rtPA.2 Onze studie, de trombolytische therapie in Acute ischemische beroerte studie in de Verenigde Staten, evalueerde patiënten behandeld met 0,9 mg / kg behandeld binnen 6 uur na aanvang. Het was de bedoeling dat dit door Genentech gesponsorde onderzoek gelijktijdig met het NINDS-onderzoek zou worden uitgevoerd, met als doel te evalueren of rtPA gunstig was wanneer het tot 6 uur na het begin van de symptomen werd toegediend. Het significante 11% tot 15% absolute voordeel ten gunste van rtPA in de NINDS-studie leidde tot goedkeuring door de FDA in juni 1996 voor patiënten met acute ischemische beroerte die binnen 3 uur na het begin van de symptomen werden behandeld. De vraag of een patiënt behandeld moet worden met rtPA >3 uur na aanvang is onbeantwoord gebleven.

de doelstellingen van deze fase II-studie waren het beoordelen van de werkzaamheid (gemeten aan de hand van verbeterde klinische uitkomst en verminderde infarctgrootte) en de relatieve veiligheid van 0,9 mg/kg rtPA (alteplase; Genentech, Inc) versus placebo bij patiënten met acute ischemische beroerte die werden behandeld tussen 0 en 6 uur na aanvang van de beroerte. Dit artikel rapporteert de resultaten van de 141 patiënten die tussen augustus 1991 en oktober 1993 in deel A van de studie waren opgenomen.

patiënten en methoden

het onderzoek naar trombolytische therapie bij Acute ischemische beroerte begon voor het eerst in augustus 1991 en was aanvankelijk opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van intraveneuze rtPA (alteplase) toegediend tussen 0 en 6 uur na het begin van de symptomen bij patiënten met acute ischemische beroerte. In oktober 1993 werd de inschrijving stopgezet na een tussentijdse analyse vanwege de bezorgdheid van de Data Monitoring and Safety Board (DMSB) in de groep van 5 tot 6 uur. In December 1993 werd besloten de studie opnieuw te starten als een afzonderlijk “deel B”, waarin een nieuw tijdvenster (0 tot 5 uur) en nieuwe studieeindpunten werden weerspiegeld. Patiënten die deelnamen aan het oorspronkelijke “deel A” werden geacht deel uit te maken van een afzonderlijke studie voor analyse-en rapportagedoeleinden. Het bedrijf en de onderzoekers bleven blind voor de resultaten van patiënten in deel A tot februari 1999, toen deel B van het onderzoek werd gemeld. De 142 in deel A opgenomen patiënten worden in dit artikel gepresenteerd; de 617 in Deel B opgenomen patiënten worden in een aparte publicatie gerapporteerd.

Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd klinisch onderzoek. De inschrijving was gebaseerd op klinische en CT-criteria; angiografie was niet vereist. De studie, gesponsord door Genentech, Inc, werd uitgevoerd in 42 centra in Noord-Amerika. Oorspronkelijk was het de bedoeling dat 150 patiënten per behandelingsgroep zouden worden opgenomen, op een totaal van 300 patiënten. Alle onderzoekers moesten worden gecertificeerd in de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 4 volgens de NIH richtlijnen, door gebruik te maken van een standaard training videoband.5 patiënten werden gerandomiseerd (1:1) en behandeld met rtPA (0,9 mg/kg) of een overeenkomstige placebo. Alle patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers ondertekenden een geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de institutionele beoordelingscommissie van elke onderzoeksplaats.

inclusiecriteria omvatten patiënten in de leeftijd van 18 tot 79 jaar die een klinische diagnose stelden van een beroerte die een meetbaar neurologisch tekort veroorzaakte en die het onderzoeksgeneesmiddel binnen 6 uur na het definitieve begin van de symptomen konden krijgen. Een CT-scan die intracerebrale bloeding (ICH) uitsloot was vereist voor randomisatie. Er was echter geen uitsluiting voor vroege infarct tekenen in het midden cerebrale arterie grondgebied. Tabel 1 bevat een volledige lijst van Insluitings-en uitsluitingscriteria.

De Patiënten werden gerandomiseerd, volgens een centrale randomisatiecode, door gebruik te maken van een geblokkeerde randomisatie, gestratificeerd naar klinisch centrum. Niemand op de locatie was op de hoogte van de groepsopdrachten van de patiënten. Het studiegeneesmiddel bestond uit Wit Gevriesdroogd poeder, niet te onderscheiden tussen groepen, dat werd gereconstitueerd met steriel water. Het gereconstitueerde onderzoeksgeneesmiddel 0.9 mg / kg (in totaal niet meer dan 90 mg) werd toegediend als een 10% intraveneuze bolus gedurende 1 tot 2 minuten via een speciale lijn, onmiddellijk gevolgd door een 60 minuten durende infusie van de resterende dosis. Toediening van heparine, orale anticoagulantia, bloedplaatjesaggregatieremmers of andere hemorheologische middelen was verboden gedurende de eerste 24 uur na voltooiing van het onderzoeksgeneesmiddel. Na 24 uur werd het gebruik van intraveneuze heparine of andere antitrombotische middelen door de lokale onderzoekers beoordeeld.

de schatting van de steekproefgrootte voor het primaire eindpunt van het NIHSS (een verbetering van 4 punten of volledig herstel op dag 30) was gebaseerd op een 2-steekproeftest van proporties. De placebogroep werd verondersteld een verbetering van 30% te hebben. Op basis van deze aanname zouden 300 patiënten een primair eindpunt van 47% moeten detecteren in de rtPA-groep, met een α-niveau van 0,05 en een vermogen van 90%. Er waren 3 geplande veiligheids-en futiliteitsanalyses bij ongeveer 75, 150 en 225 patiënten. De proef werd op basis van een voorlopige veiligheidsanalyse door de DMSB in oktober 1993 beëindigd “wegens veiligheidsrisico’ s in de 5 tot 6 uurs groep.”

patiënten werden nauwkeurig gecontroleerd op de ontwikkeling van neurologische symptomen of bloedingscomplicaties. Een NIHSS-en algemeen lichamelijk onderzoek werd door gecertificeerde onderzoekers voltooid op baseline, 120 minuten, 24 uur en 7, 30 en 90 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel; Barthel Index, modified Rankin scale en Glasgow outcome assessments werden uitgevoerd op dagen 30 en 90. De vitale functies werden gedurende de eerste 24 uur per uur verkregen. Na aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel werd de bloeddruk gehandhaafd op <185/110 mm Hg na een behandelingsalgoritme dat indien nodig agressieve maatregelen bevatte. Er werd een niet contrastieve cerebrale CT-scan uitgevoerd bij baseline, 24±6 uur (of eerder bij klinische verslechtering) en 30±7 dagen na infusie van het onderzoeksgeneesmiddel voor de beoordeling van ICH, infarctsignalen en infarctgrootte. Om mogelijke deblinding te voorkomen, werden de klinische onderzoeken op 30 en 90 dagen uitgevoerd door een persoon die niet aanwezig was tijdens de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en de patiënt niet zag in de eerste 24 uur.

gegevensbeheer en-analyse werden uitgevoerd door de opdrachtgever. Al het personeel op elke onderzoeksplaats en bij Genentech dat betrokken was bij het uitvoeren en monitoren van het onderzoek, werd blind gemaakt voor de codes van het onderzoeksgeneesmiddel. De primaire werkzaamheidsuitkomstvariabelen waren de klinische verbetering, gemeten door een afname van ≥ 4 punten op de NIHSS, of volledige verdwijning van symptomen vanaf baseline tot 24 uur en vanaf baseline tot 30 dagen, en het volume van het herseninfarct, gemeten met een CT-scan op dag 30. Secundaire eindpunten omvatten mortaliteit op dag 90 en functioneel herstel op dag 30 en 90, gemeten met de mediane scores van de Barthel Index6 en de aangepaste Rankin-schaal.7 Een volledige lijst van de uitkomstvariabelen voor het onderzoek is opgenomen in Tabel 2.

hoewel zij geen deel uitmaakten van de oorspronkelijke onderzoekanalyses, zijn er voor dit verslag 2 “complete recovery” post hoc tests toegevoegd. Deze omvatten het percentage patiënten na 90 dagen dat (1) een Barthel Index score van 95 en (2) een NIHSS score van 1 bereikte. Deze resultaten maken een directe vergelijking met de resultaten van het NENDS-onderzoek mogelijk, aangezien zij enkele van de werkzaamheidseindpunten waren die in dat onderzoek werden gebruikt.1

veiligheidsparameters omvatten totale mortaliteit, asymptomatisch ICH, symptomatisch ICH, fataal ICH en andere ernstige bijwerkingen. De oorzaken van overlijden werden beoordeeld door de lokale onderzoeker. Alle patiënten die overleden en enige vorm van ICH hadden, werden doorlopend beoordeeld door de geblindeerde onafhankelijke data safety monitoring board (DMSB).

statistieken

gegevens werden dubbel ingevoerd en geverifieerd met het Informix-databasebeheersysteem. SAS (SAS, Inc) werd gebruikt om de statistische analyse uit te voeren. Alle significantietests werden dubbelzijdig uitgevoerd op het 0,05 significantieniveau. De resultaten zijn gebaseerd op de” last observation carried forward ” – methode, waarbij de dood op alle metingen de slechtste score oplevert. Verschillen in basiskenmerken werden bepaald met T-tests voor continue variabelen en de χ2-test voor categorieën. De werkzaamheidseindpunten werden getest door gebruik te maken van een binomiale test van 2 monsters, indien nodig gecorrigeerd voor verschillen bij aanvang. Het verschil in ICH en SAE tussen de groepen werd vergeleken met de Fischer exact test.

resultaten

van augustus 1991 tot oktober 1993 werden in totaal 142 patiënten geïncludeerd in deel A op 41 plaatsen. De inschrijving was traag vanwege het acute tijdvenster en het gebrek aan gevestigde beroerte teams in de vroege jaren 1990. Alle gerandomiseerde patiënten werden opgenomen in de intent-to-treat (ITT) analyse. De groepen kwamen goed overeen op baseline kenmerken, waaronder leeftijd, percentage mannen en baseline NIHSS (gemiddelde van 13 voor beide groepen) (zie Tabel 3). De gemiddelde tijd tot behandeling was 4 uur 17 minuten bij placebo en 4 uur 24 minuten bij rtPA. Slechts 17% van de placebo patiënten en 14% van de rtPA patiënten werden behandeld in <3 uur, terwijl 34% van de placebo en 31% van de rtPA patiënten werden behandeld tussen 5 en 6 uur. De groepen waren ook goed afgestemd op geschiedenis van roken, hypertensie, hartziekte, atriumfibrilleren en eerdere beroerte. Een significant hoger percentage patiënten in de placebogroep had diabetes.

werkzaamheidsresultaten

resultaten van de werkzaamheidsanalyse voor de ITT-populatie zijn weergegeven in Tabel 4. Voor de eerste primaire eindpunten (4-punt NIHSS verbetering) had een hoger percentage rtPA-patiënten een 4-punt verbetering na 24 uur (placebo 21%, rtPA 40%; P = 0,02); dit vroege effect was echter met 30 dagen omgekeerd, waarbij meer placebopatiënten een verbetering van 4 punten hadden (75%) dan patiënten die met rtPA werden behandeld (60%, P=0,05). Op dag 30 werd geen verschil gezien op het ct laesievolume, waarbij beide groepen grote variaties vertoonden: placebo 64±74 cm3 versus rtPA 45±54 cm3 (P=0,17). Er werden ook geen behandelingsvoordelen gezien op een van de geplande secundaire functionele resultaten op 30 en 90 dagen met placebo-patiënten die daadwerkelijk een lagere (betere) mediane Rankin-score hadden (zie Tabel 4).

om een directe vergelijking te kunnen maken met de resultaten van de NINDS rtPA-studie werden verschillende “excellent recovery” (scores van 0 en 1) post-hocanalyses uitgevoerd.1 in deze tests had een hoger percentage rtPA-patiënten een uitstekend resultaat op de NIHSS op dag 30 (placebo 20%, rtPA 36%; p=0,04 door ongecorrigeerde post hoc test) maar niet op dag 90. Dit, samen met de 24-uurs 4-punts NIHSS bevindingen, suggereert dat rtPA behandeling produceert een groter aantal gevallen met vroege, dramatische neurologische recoveries. Daarentegen werd geen voordeel gezien bij de post-hoc functionele resultaatbeoordelingen van” excellent recovery ” met behulp van de Barthel-Index. Echter, omdat de proef niet werd aangedreven om verschillen op deze “uitstekend herstel” variabelen te detecteren, kunnen deze resultaten een type II fout weerspiegelen.

SAE ‘ s voor de ITT-populatie zijn weergegeven in Tabel 4. Het optreden van ICH werd bepaald door een CT-scan na 24±6 uur, hoewel elke ich die werd gedetecteerd door herhaalde CT binnen de eerste 10 dagen ook werd opgenomen. De lokale hoofdonderzoeker, die blind was voor de behandelingsgroep, stelde vast of het ICH asymptomatisch of symptomatisch was. Behandeling met rtPA verhoogde het aantal asymptomatische en symptomatische ICH: asymptomatische 4,3% versus 12,7, symptomatische 0,0% versus 11,3%. Het sterftecijfer na 30 en 90 dagen was significant hoger in de rtPA-Groep: 30 dagen, 4,2% met placebo, 18,3% met rtPA (P=0,008); 90 dagen, 7,0% met placebo, 22,5% met rtPA (P=0,009; zie Tabel 4).

het onderzoek werd gestopt door de DMSB vanwege veiligheidsrisico ‘ s in de 5 – tot 6-uurs groep. Tabel 5 geeft de resultaten voor de 5-tot 6-uurs subgroep van patiënten. Het percentage symptomatische ICH en het sterftecijfer van 30 en 90 dagen was hoger bij rtPA – behandeling dan bij placebo, en het percentage in de 5-tot 6 – uurs rtPA-groep was hoger dan het overeenkomstige rtPA-percentage in de gehele studie. Deze verhoogde SAE-resultaten in de 5-tot 6-uurs rtPA-groep kunnen echter verstoord zijn door een onbalans bij baseline in het aantal patiënten met ernstige beroertes. In de 5 – tot 6-uursgroep had slechts 8% (2/24) van de placebopatiënten een NIHSS >20 bij baseline vergeleken met 23% (5/22) van de rtPA-patiënten (P<0,05). In het gehele onderzoek hadden patiënten met een NIHSS van >20 verhoogde ICH-percentages en zeer slechte resultaten (zie Tabel 6). Bij patiënten met een NIHSS >20 was er een 38% symptomatische ICH en een 100% 90-dagen mortaliteit bij rtPA-behandeling. Als de patiënten van 5 tot 6 uur worden uitgesloten, is het symptomatische ICH – percentage bij de overige patiënten van 0 tot 5 uur 8,2%.

discussie

Dit onderzoek vond geen voordeel van intraveneuze rtPA-therapie voor patiënten met ischemische beroerte wanneer de behandeling werd gestart tussen 0 en 6 uur na het begin van de symptomen. Op de geplande primaire of secundaire neurologische en functionele resultaten na 30 en 90 dagen waren er ofwel geen verschillen tussen de groepen, ofwel de placebogroep had een beter herstel. Omdat het onderzoek werd gestopt voordat het geplande aantal patiënten werd geïncludeerd, kunnen deze werkzaamheidsresultaten worden verward door het kleine aantal patiënten dat een type II-fout veroorzaakte. Behandeling met rtPA werd in verband gebracht met een duidelijke toename van het aantal symptomatische ICH en mortaliteit. Echter, omdat <15% van de patiënten in deze studie binnen 3 uur met rtPA werd behandeld, zijn deze resultaten Alleen van toepassing op patiënten die buiten de door de FDA goedgekeurde periode van 3 uur werden behandeld. Er zijn aanwijzingen dat een hoger aantal patiënten een belangrijke vroege verbetering met rtPA ondervond, in die zin dat het percentage patiënten met een uitstekend herstel op de NIHSS (score van 0 of 1) significant hoger was op dag 30 met rtPA-behandeling. Dit gunstige effect werd echter gecompenseerd door de verhoogde symptomatische ICH-en sterftecijfers in de totale populatie met rtPA-behandeling (zie Figuur 1).

bij vergelijking van de resultaten van deze studie met de NDS-studie van minder dan 3 uur rtPA bleek dat de patiënten in onze studie mildere beroertes hadden, met een mediane NIHSS-score van 11 vergeleken met 14 in de NDS-studie. Dit verklaart waarschijnlijk het lagere sterftecijfer in de placebogroep in onze studie (7%, versus 21% in de NINDS-studie). De spontane recovery rates in de placebogroepen waren iets hoger in onze studie vergeleken met de NINDS studie; bijvoorbeeld, Barthel Index >95 49% versus 38% na 3 maanden. Uit een vergelijking van de met rtPA behandelde groepen in de twee onderzoeken blijkt dat het percentage symptomatische ICH in onze studie bijna dubbel was (11%, vergeleken met 6% in de NINDS-studie), terwijl de mortaliteit in onze studie iets hoger was (23% versus 18%). Het feit dat ons onderzoek patiënten met een mildere beroerte betrof, kan deze resultaten verstoren: als we patiënten met een ernstigere beroerte hadden gehad, is het mogelijk dat ons symptomatische ICH-percentage nog hoger had kunnen zijn. Het belangrijkste verschil tussen de onderzoeken was het tijdstip van behandeling, waarbij slechts 15% van de patiënten in ons onderzoek rtPA kreeg in <3 uur.onze studie werd in 1993 afgerond en de resultaten zijn tot dit jaar onbekend gebleven. Als zodanig biedt het een kans om te zien hoe de methodologie van het onderzoek naar beroerte in de afgelopen tien jaar is veranderd. In het begin van de jaren negentig werd in veel gevallen gebruik gemaakt van een 4-puntsverandering in het NIHSS als primair eindpunt. In de vermogensberekeningen voor deze studie werd geschat dat ongeveer 30% van de placebopatiënten dit herstelniveau zou bereiken. Echter, zoals onze studie illustreert, een veel hoger percentage patiënten spontaan bereiken deze mate van verbetering, met 75% van onze placebo-groep voldoen aan deze criteria op 30 dagen. Dit hoge spontane herstelpercentage zal waarschijnlijk een type II-fout veroorzaken, tenzij een prohibitief hoog aantal patiënten in een onderzoek wordt gebruikt. Onze studie illustreert ook dat de timing van het eindpunt van de werkzaamheid ook belangrijk is. Met behulp van de NIHSS ≥4-punt verbetering criterium, vonden we een voordeel ten gunste van rtPA op 24 uur; echter, een significant negatief effect behandeling voor rtPA behandeling werd gezien op 30 dagen met hetzelfde eindpunt. Het is duidelijk dat een succesvolle therapie gunstige effecten moet hebben die op latere tijdstippen nog aanwezig zijn. Ons onderzoek en anderen probeerden ook de bepaling van de infarctgrootte te gebruiken als primair eindpunt. Zoals in deze studie is gebleken, zal de hoge variabiliteit in de grootte van de klinische beroerte waarschijnlijk opnieuw leiden tot een type II-fout, tenzij grote aantallen patiënten worden gebruikt. Om deze problemen te voorkomen, vervolgproeven aangenomen een strenger neurologisch criterium eindpunt: bijvoorbeeld, een “uitstekend herstel” op de NIHSS (0 of 1). Als dit criterium op 30 dagen het primaire eindpunt in onze studie was geweest, zou het een positieve studie zijn geweest, met 25% van de placebo en 35% van de rtPA-patiënten met volledige recoveries (P=0,04). Dit illustreert het gevaar in deze benadering, omdat het gebruiken van dit eindpunt alleen de mogelijkheid negeert dat de behandeling gelijktijdig het percentage patiënten met dood of slechte resultaten kan verhogen. Om deze fout te vermijden en eindpunten te bieden die klinisch betekenisvol zijn, hebben de meeste stroke trials nu eindpunten aangenomen die op gecategoriseerde functionele resultaten worden gebaseerd. Aan de hand van dergelijke analyses kan worden vastgesteld of de toename van uitstekende resultaten gepaard gaat met een toename van ernstige invaliditeit of overlijden. In onze studie, een dergelijke analyse (zie Figuur 1) illustreert dat er over het algemeen geen netto voordeel voor rtPA in deze populatie.

Deze studie bevestigt dat patiënten met grote beroertes (NIHSS >20) zeer slechte resultaten hebben. In ons onderzoek was er een sterftecijfer van 70% 3 maanden bij met placebo behandelde patiënten en een sterftecijfer van 100% 3 maanden bij met rtPA behandelde patiënten. Deze patiënten hadden ook een duidelijk verhoogd percentage symptomatische ich-bloedingen met rtPA-therapie (38%). In de NINDS <3-uurs studie hadden patiënten met ernstige beroertes ook slechte resultaten en een verhoogd risico op ICH, hoewel in die studie deze subgroep (NIHSS >20) nog steeds een gunstig rtPA-behandelingseffect had (Rankin-score van 0 of 1, 10% rtPA versus 4% placebo).8 in ons onderzoek hadden patiënten die 5 uur na aanvang >werden behandeld de slechtste resultaten en de hoogste incidentie van ICH. Echter, als gevolg van de onbalans van ernstige beroertes in deze groep, is het onmogelijk om te zeggen of de verhoogde symptomatische ICH en mortaliteit werden veroorzaakt door de vertraging of de ernst van de beroerte.

sinds onze studie was voltooid, zijn in 3 extra gerandomiseerde studies rtPA-therapie onderzocht bij patiënten die voornamelijk binnen 3 tot 6 uur na aanvang werden behandeld. Deze onderzoeken omvatten de eerste ECASS I-studie2 ; een latere, herziene ecass II-studie9. ; en deel B van onze studie, het ATLANTIS proces, uitgevoerd in Noord-Amerika.3 Alle 3 van deze grote, gerandomiseerde onderzoeken hebben geen significant behandelingsvoordeel voor rtPA gevonden op hun primaire eindpunten in hun ITT-populatie en hebben symptomatische ICH-percentages gemeld die geassocieerd zijn met rtPA van 7% tot 8%. In post-hocanalyses bleek uit het ECASS II-onderzoek, maar niet uit het ATLANTIS-onderzoek dat een hoger percentage patiënten die met rtPA werden behandeld een “goed” herstel op de Rankin-schaal had (scores van 0, 1 of 2) na 90 dagen. In vergelijking met deze studies had ons onderzoek een hogere incidentie van symptomatisch ICH ondanks een vergelijkbare ernst van een beroerte bij aanvang. Samen lijken deze onderzoeken het gebruik van rtPA na 3 uur niet te ondersteunen. Omdat de overgrote meerderheid (>80%) van de patiënten in deze onderzoeken na 3 uur werd geïncludeerd, zijn deze negatieve resultaten niet van toepassing op patiënten behandeld met rtPA zoals goedgekeurd binnen 3 uur. Deze tijdsbeperking is vooral belangrijk in het licht van een recente fase IV-studie met rtPA in Noord-Amerika, waaruit bleek dat >15% van de patiënten daadwerkelijk langer dan 3 uur worden behandeld, zelfs in ervaren centra voor beroerte.10

conclusies

de resultaten van onze trombolytische therapie in onderzoek naar Acute ischemische beroerte, deel A, slaagden er niet in om een behandelingsvoordeel voor rtPA te vinden dat binnen 0 tot 6 uur na aanvang van de beroerte werd gegeven. Hoewel rtPA-behandeling het aantal patiënten met een vroege dramatische Recovery lijkt te verhogen, werden op de geplande eindpunten op 30 en 90 dagen geen nettobehandelingen waargenomen. In de populatie van 0 tot 6 uur in dit onderzoek kan het risico op overlijden en symptomatisch ICH hoger zijn dan gemeld voor patiënten die behandeld werden in <3 uur. Hoewel de resultaten van onze studie gebaseerd zijn op een relatief klein aantal patiënten, wordt, samen met de primaire resultaten van de ecass I -, ECASS II-en ATLANTIS part B-studies, het gebruik van intraveneus rtPA in een algemene populatie van patiënten met een beroerte met >3 uur na aanvang niet ondersteund. Deze negatieve resultaten gelden alleen voor patiënten die behandeld worden met rtPA >3 uur na aanvang van de symptomen. Verder onderzoek met nieuwe beeldvormingstechnieken om subgroepen te identificeren van patiënten die na 3 uur nog baat kunnen hebben bij intraveneuze trombolyse of patiënten die een nieuwe trombolytische toediening gebruiken, is nodig.

Appendix

op de volgende plaatsen werden patiënten met succes geïncludeerd voor de trombolytische therapie in het onderzoek naar Acute ischemische beroerte, deel A.

Albany Medical Center, Albany, NY( 2 patiënten): Steven Horowitz, MD, hoofdonderzoeker; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, hoofdonderzoeker; Margo Hens, RN, ms. Denver General Hospital, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, principal investigator; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, hoofdonderzoeker; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, Ill (1): Daniel Homer, MD, hoofdonderzoeker; Debbie Heldenreich, RN. The Graduate Hospital, Philadelphia, Pa (2): Howard Hurtig, MD, principal investigator; Brett Skolnick, PhD. Marshfield Clinic, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, principal investigator; Charmaine Matti, RN. Medical College Of Georgia Research, August, Ga (20): David Hess, MD, hoofdonderzoeker; Angela Touhey, RN. Noran Neurological Clinic, PA, Minneapolis, Minn (5): Richard Koller, MD, principal investigator; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Ore (29): Wayne Clark, MD, hoofdonderzoeker; Kathy Kearns, RN. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, hoofdonderzoeker; Mary Ann Wissman, RN, MSN. St. Joseph Hospital, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, hoofdonderzoeker; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Calif (3): Roger Simon, MD, principal investigator; Faith Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Calif (13): Wade Smith, MD, principal investigator; Faith Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Calif (19): Gregory Albers, MD, hoofdonderzoeker; Nanette Hock, RN, MS.University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, Ariz (3): William Feinberg, MD, hoofdonderzoeker; Karen MacKay, RN. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, principal investigator; Ann Nelson, RN.

deze studie werd gefinancierd door Genentech, Inc.

voetnoten