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Orenitram (orales Treprostinil, ein Prostacyclin-Analogon) wurde 2013 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Verbesserung der Belastbarkeit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der Gruppe 1 der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zugelassen und im Juni 2014 auf den Markt gebracht. Die Zulassungsstudie, die die Grundlage für die FDA-Zulassung bildete, war die placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie, in der Orenitram als Monotherapie bei PAH eingesetzt wurde (1). Diese randomisierte klinische Studie, Orales Treprostinil als Monotherapie zur Behandlung von PAH (FREEDOM-M), zeigte nach 12 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung der placebokorrigierten 6-Minuten-Geh-Testentfernung von 23 m. Das ist, was viele auf dem Gebiet fühlen, ist unter einer klinisch relevanten Entfernungsänderung (2). Die FDA-Zulassung schlug überraschenderweise auch die Verwendung von Orenitram als Ersatz für bereits infundierte oder inhalative Prostanoid-Analogtherapien vor, während gleichzeitig anerkannt wurde, dass dieser Vorschlag unbegründet ist. Die selbstkontrollierten „Transition“ -Studien sind derzeit im Gange und wurden noch nicht berichtet.

Die genaue Untergruppe der Patienten mit PAH, die von der Anwendung von Orenitram profitieren würden, ist derzeit unklar. In zwei weiteren randomisierten klinischen Studien konnte kein Nutzen von Orenitram in Kombination mit anderen PAH-spezifischen Vasodilatatoren nachgewiesen werden (3, 4) (Tabelle 1). Obwohl Kopf-an-Kopf-Studien nicht durchgeführt wurden und wahrscheinlich nicht durchgeführt werden, unterstützen die aktuellen Beweise meiner Meinung nach nicht die Verwendung von Orenitram als Ersatz, Alternative oder Ergänzung zu einem der derzeit verfügbaren PAH-Vasodilatatoren. Dies ist besonders relevant, da ich anekdotisch beobachtet habe, dass dieses Medikament in Bereichen und Einrichtungen vermarktet wird, in denen keine infundierten Prostanoid-Therapien verfügbar sind, und somit das Sicherheitsnetz wirksamer Unterstützungstherapien (im Falle von Notfällen, die eine orale Verabreichung erfordern) Status wie Trauma oder akute Cholezystitis) ist nicht verfügbar.

Darüber hinaus wirft die Zulassung von Orenitram Fragen zu den Kriterien für die Zulassung von Arzneimitteln durch die FDA für PAH speziell und für andere seltene Krankheiten im Allgemeinen auf. Nachdem Orenitram zweimal von der FDA abgelehnt worden war, wurde es anschließend auf der Grundlage der meines Erachtens nicht überzeugenden Beweise zugelassen (Tabelle 1).Obwohl die Anwendung von Orenitram bei einem Patienten, der medizinisch für Prostanoid-Analoga qualifiziert ist, aber aus irgendeinem Grund absolut nicht in der Lage ist, infundierte (oder inhalative) Therapien zu erhalten, und der bei den anderen oralen Therapien maximiert wurde (d. H. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und entweder Phospho-Diesterase-5-Inhibitoren oder Guanylatcyclase-Stimulatoren), kann sinnvoll sein, ist der Nutzen aus einer solchen Verwendung theoretisch und ohne harte Beweise, um es zu unterstützen.Ein Argument für die Verwendung von Orenitram ist, dass es bei Patienten wirksam sein kann, die Zugang zu niedrigeren Dosen haben und somit eine höhere Chance haben, das Medikament zu tolerieren und höhere und vermutlich effektivere Dosen zu erreichen, wie von FREEDOM-C (3) vorgeschlagen. Ich würde jedoch vor einer Subgruppenanalyse warnen (5), und die Ergebnisse von FREEDOM-C2 wirken diesem Argument entgegen (4) (Tabelle 1), da die Verfügbarkeit der niedrigeren Orenitram-Anfangsdosen die neutralen Ergebnisse der Studie nicht wirklich veränderte.Andere Gegenargumente, die auch die Ergebnisse der FREEDOM-Studien erklären könnten, sind, dass die in den Studien erreichten Gesamtdosen nicht hoch genug waren und dass die Zentren für pulmonale Hypertonie erst später genügend Erfahrung mit den komplexen Auftitrationsschemata sammelten, da die Studien noch nicht abgeschlossen waren (einschließlich dreimal täglicher Dosierung nach dem Inverkehrbringen). Meiner Meinung nach fallen diese Behauptungen, obwohl sie gültig sind, eher in die Kategorie der Hypothesengenerierung als in die Kategorie der harten Beweise.Zu den potenziellen Risiken der Orenitram-Anwendung gehören der potenzielle Missbrauch, um andere PAH-Medikamente mit dokumentierter Wirksamkeit zu ersetzen, falsche Beruhigung, die zu einer Verzögerung der Überweisung an Zentren führt, die Erfahrung mit der Verwendung von infundierten Prostanoiden haben, finanzielle Kosten für die Gesellschaft, meine anekdotische Beobachtung der Unterschätzung der Gefahren des Absetzens und / oder abrupten Wiederaufnahme von Orenitram in den ursprünglichen Dosen, die mögliche Verwendung durch Anbieter und Zentren, die nicht über die Verfügbarkeit von infundierten Prostanoiden als Backup im Notfall verfügen, und die Festlegung eines Vorrangs für eine orphan diseases. Dieses zusammengefasste (reale) Risiko- und (nicht verifizierte) Nutzenverhältnis der Anwendung von Orenitram bei PAH ist besorgniserregend.

Meiner Meinung nach steht Orenitram ähnlich da, wo Nesiritid vor einem Jahrzehnt war (6), ohne die minimalen Wirksamkeitsanforderungen zu erfüllen, während gleichzeitig Patienten mit PAH möglicherweise andere gut etablierte, wirksame Therapien vorenthalten werden. Die Gemeinschaft der pulmonalen Hypertonie hofft, dass Orenitram ein anderes Schicksal als Nesiritid hat, bis weitere Daten aus klinischen Studien vorliegen. Eine wirksame, gut verträgliche orale Prostanoid-Analogtherapie war ein Traum für die Gemeinschaft der pulmonalen Hypertonie. Leider sind wir meiner Meinung nach noch nicht da.