Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und Bluthochdruck sind etablierte Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), und Menschen mit T2DM und Bluthochdruck haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre (CV) Mortalität im Vergleich zu denen mit beiden Bedingungen allein . Es wird vermutet, dass dieses übermäßige Risiko auf den synergistischen Effekt auf große und kleine Blutgefäße gleichzeitig zurückzuführen ist, wodurch das Potenzial für eine kompensatorische Besicherung verringert wird, die die Organe vor den nachteiligen Folgen einer Schädigung beider Gefäßbetten schützt. Die Hauptaufgabe des Gefäßsystems besteht darin, Sauerstoff und Nährstoffe an das Gewebe zu liefern — sei es das Herz, das Gehirn oder die Niere. Die bei T2DM und hypertensiven Zuständen auftretenden funktionellen Veränderungen verändern die hämodynamische Belastung des Herzens und anderer Organe signifikant. Die unterschiedliche Physiologie, Mechanismen und Veränderungen auf mikrovaskulärer Ebene unterscheiden sich jedoch von denen auf makrovaskulärer Ebene bei T2DM und Hypertonie, was wiederum erhebliche Auswirkungen auf das zukünftige CV-Risiko hat.

Gefäßanatomie bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Obwohl es zunehmend Hinweise darauf gibt, dass der venöse Baum das Herzzeitvolumen und die zirkulierende Flüssigkeit des gesamten Körpers reguliert, tritt der Großteil der Pathologie innerhalb des arteriellen Kreislaufs auf. Im Großen und Ganzen besteht der Arterienbaum, der sich von der großen Koronararterie bis zu den winzigen Kapillaren erstreckt, aus vier Komponenten — elastischen (Leitungs—) Arterien, muskulären Leitungsarterien, muskulären Widerstandsarteriolen und Kapillaren -, die jeweils ein unterschiedliches Gefäßsystem darstellen (Abb. 1) mit einer deutlichen Rolle in der Zirkulation zu spielen . Elastin und Kollagen, die wichtigsten Strukturproteine elastischer bzw. muskulärer Leitungsarterien, verleihen der Gefäßwand mechanische Festigkeit für die Leitung von Blut vom Herzen zu peripheren Organen . Ihre Häufigkeit entlang der Aortenlängsachse wird weitgehend während des Entwicklungsstadiums bestimmt und bleibt danach aufgrund des extrem geringen Umsatzes recht stabil . Die Grundarchitektur des Arterienbaums zeigt eine fortschreitende Veränderung von überwiegend Elastin- und vaskulären glatten Zellen am Aortenbogen, die allmählich einem kollagenreichen Medium durch die distale Aorta weichen (Tabelle 1). Auf den letzten fünf Zentimetern der Brustaorta und der Aortenäste kommt es zu einem raschen Übergang zu einer überwiegend Kollagen- und Gefäßmuskelarterie mit glatten Zellen. In den Widerstandsarteriolen und Kapillaren werden vaskuläre glatte Muskelzellen (VSM) zunehmend spärlich, bis diese nicht mehr als eine Zellschicht in den terminalen Zweigen sind. VSM-Zellen haben unterschiedliche embryonale Ursprünge in den Gefäßbetten, wobei proximale elastische und muskuläre Gefäße aus ektodermalem Gewebe stammen, während kleine Muskelbetten und Arteriolen mesodermalen Ursprungs sind. Dabei ist die Bildung der Mikrozirkulation ein Ergebnis des komplexen Prozesses der Angiogenese aus diesen mesodermalen Geweben, der sowohl während der Embryonalentwicklung als auch im Erwachsenenalter (z.B. unter hypoxischen Bedingungen) . Diese Unterschiede in der Embryologie haben potenzielle pharmakologische und klinische Konsequenzen im späteren Leben, da angenommen wird, dass sie unterschiedliche Wirkungen bestimmter Klassen von Vasodilatatoren wie Calciumkanalblockern oder α-Adrenozeptor-Antagonisten auf proximale und distale VSM-Zellen auslösen.

Strukturelle Hierarchie des arteriellen Baums bei Gesundheits- und Krankheitszuständen

Hypertensive Zielorganschäden bei Menschen mit Diabetes

Eines der Kennzeichen hypertensiver Gefäßschäden ist eine erhöhte arterielle Steifheit in den großen elastischen Arterien . Die arterielle Steifheit trägt zur Pathogenese der Atherosklerose bei und sagt unabhängig voneinander den kardiovaskulären Tod nach Anpassung an Bluthochdruck, Alter und Geschlecht bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium , essentieller Hypertonie und T2DM voraus . Größere arterielle Steifheit und vaskuläre Endothelzelldysfunktion wurden bei Patienten mit T2DM berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von T2DM und Hypertonie ist auch mit einer größeren arteriellen Steifheit verbunden als bei beiden Erkrankungen allein, unabhängig von herkömmlichen CV-Risikofaktoren wie Geschlecht, Rauchgeschichte und ethnischer Zugehörigkeit . Darüber hinaus sind bei Menschen mit Diabetes die Zelltypen, die die Integrität der Gefäßwand in der Makrozirkulation aufrechterhalten, anfälliger für Schäden, insbesondere in Gegenwart von CV-Risikofaktoren . Diese makrovaskulären Veränderungen sind jedoch im prädiabetischen und prähypertensiven Stadium offensichtlich, was die Möglichkeit einer vaskulären Ätiologie in der Pathogenese von Diabetes und Bluthochdruck erhöht .

Es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um die größere arterielle Steifheit bei Patienten mit T2DM und Hypertonie zu erklären. Eine erhöhte Glykämie ist eine Hauptdeterminante sowohl für die arterielle Steifheit als auch für die Dicke der Karotis-Intima-Medien (IMT), von denen letztere ein weiteres gut etabliertes Maß für blutdruckbedingte Schäden (BP) ist unabhängig von CV-Ereignissen . Chronische Hyperglykämie ist bekanntermaßen mit dem Aufbau fortgeschrittener Glykationsendprodukte (AGEs) verbunden, die zu Arteriosklerose führen . Dies könnte den Einfluss der Glykämie auf die Endothelfunktion erklären. Eine Metaanalyse berichtete, dass eine Zunahme der Carotis-IMT um 0.13 mm ist bei Patienten mit T2DM im Vergleich zu Kontrollpersonen mit einem Anstieg des CV-Risikos um fast 40% verbunden .Oxidativer Stress ist ein alternativer Mechanismus, der vorgeschlagen wurde, um makrovaskuläre Schäden bei Patienten mit Diabetes zu verschlimmern. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) können durch mehrere biochemische Wege induziert werden, einschließlich der Aktivierung des Polyolweges und der nichtenzymatischen Bildung von AGEs , von denen jede das Endothelsystem schädigen könnte. Unterstützende Hinweise umfassen die Beobachtung, dass Antioxidantien die pathologische Neovaskularisation von Endothelzellen hemmen, indem sie die Produktion dieser ROS unter hyperglykämischen Bedingungen abschwächen . Ein alternativer, möglicherweise komplementärer Mechanismus der Gefäßschädigung ist die Inaktivierung oder Unterdrückung von Stickoxid (NO) durch Sauerstoff-abgeleitete freie Radikale; Interessanterweise wurde dies eher mit der glykämischen Variabilität als mit der Glykämie selbst in Verbindung gebracht . Diese Beobachtung wird durch den Zusammenhang zwischen der glykämischen Variabilität, gemessen als mittlere Amplitude der glykämischen Exkursion (MAGE), und klinisch relevanten Ergebnissen gestützt . Es wurde gezeigt, dass die glykämische Variabilität ein starker prognostischer Faktor für schlechtere kardiale Ergebnisse bei Patienten mit T2DM nach akutem Myokardinfarkt ist und andere etablierte Glykämiemaße ersetzt, einschließlich glykiertem Hämoglobin (HbA1c), Nüchternplasmaglukose oder postprandialer Glukose allein . Die Verwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Inhibitoren zur Verringerung der täglichen Glukosefluktuationen wurde mit einer Verringerung des oxidativen Stresses und der Entzündung in Verbindung gebracht : Innerhalb eines Zeitraums von 3 Monaten führte die Verringerung der glykämischen Variabilität zu einer angemessenen und proportionalen Verringerung der Carotis-IMT , was darauf hindeutet, dass die glykämische Variabilität ein potenziell reversibles frühes therapeutisches Ziel sein könnte, um das erhöhte CVD-Risiko bei Patienten mit T2DM teilweise anzugehen.

Bei chronischen Gefäßerkrankungen geht die Inzidenz makrovaskulärer Ereignisse in der Regel mit signifikanten und fortschreitenden mikrovaskulären pathologischen Behinderungen und Funktionsstörungen einher. Die Auswirkungen eines zunehmenden Risikos für periphere Gefäßerkrankungen (PVD) auf Indizes mikrovaskulärer Dysfunktion bestätigen das Vorhandensein mehrerer Prädiktoren für Mikrovaskulopathie und Gesundheitsergebnisse makrovaskulärer Ereignisse: studien zur Mikrozirkulation der Skelettmuskulatur in Rattenmodellen weisen auf eine größere Heterogenität der Perfusionsverteilung und eine verringerte Flexibilität des mikrovaskulären Netzwerks, eine fortschreitende Abnahme der NO-Bioverfügbarkeit, den Arachidonsäuremetabolismus sowie eine myogene Aktivierung und adrenerge Konstriktion hin .

Die Rolle der Mikrozirkulation ist universell

Die Betonung großer Gefäßerkrankungen wie erhöhte arterielle Steifheit und Carotis-IMT ignoriert den Beitrag der Mikrozirkulation zur CVD. Während der Zusammenhang zwischen Erkrankungen der Leitungs- oder Widerstandsarterien und CVD wurde erforscht und gut charakterisiert, Ein Großteil der Varianz in der erhöhten Häufigkeit, aber auch klinische Symptome von CVD bei Diabetes bleiben ungeklärt. Beispielsweise erhöht das Vorhandensein von Diabetes bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) das Risiko für längere Krankenhausaufenthalte, wiederkehrende HF-Krankenhausaufenthalte und Mortalität im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes . Der Mangel an Assoziation zwischen Hyperinsulinämie und Insulinresistenz bei mikrovaskulärer Dysfunktion wurde in der Vergangenheit in Frage gestellt, aber es ist jetzt bekannt, dass endotheliale Dysfunktion mikrovaskulären Ursprungs in Abwesenheit einer obstruktiven epikardialen Koronarerkrankung wie Myokardischämie aufgrund einer Koronarstenose kann auch in Ruhe zu klinischen Manifestationen und Symptomen führen, die auf eine mikrovaskuläre Angina hindeuten . Die Rolle einer insgesamt, konventionell bewerteten, verbesserten glykämischen Kontrolle für die mikrovaskuläre Funktion ist jedoch unklar . Daher, obwohl AGEs oder persistierende Insulinresistenz spekuliert werden, um progressive hämodynamische Dysfunktion und erhöhte CV-Ereignisse bei Patienten mit Diabetes zu verursachen , die genauen Mechanismen, die Bluthochdruck und Atherosklerose im Hintergrund von Diabetes assoziieren, sind nicht klar verstanden. Der Aspekt der einmal entfalteten Mikrozirkulationsfunktion kann jedoch zur Entwicklung zukünftiger neuartiger therapeutischer Ziele führen, insbesondere bei Patienten mit Diabetes.

Die Mikrozirkulation ist ein Netzwerk von Blutgefäßen < 150 µm im Durchmesser, bestehend aus Arteriolen, Kapillaren und Venolen. Dieses Netzwerk ist verantwortlich für die primäre Funktion des Gefäßbaums und die Regulation der Gewebeperfusion für einen optimalen Gasaustausch und die Entfernung von Stoffwechselabfallprodukten und kann zur ungeklärten Varianz in der Assoziation zwischen T2DM und Hypertonie beitragen. Es gibt signifikante Unterschiede in der Art und Weise, wie sich kleine Arterien als Reaktion auf Bluthochdruck bei Menschen mit oder ohne T2DM umgestalten. Bei Patienten mit essentieller Hypertonie allein ist das Verhältnis von Medien zu Lumen kleiner Arterien aufgrund eines verringerten Lumens und Außendurchmessers sowie einer größeren Mediendicke bei minimalen Änderungen der Gesamtmenge an Wandgewebe erhöht (Abb. 1) . Diese strukturellen Veränderungen in kleinen Arterien aufgrund einer eutrophen Remodellierung nach innen ohne Nettozellwachstum führen zu verminderten Vasodilatatorreserven und Veränderungen der Dehnbarkeit von Arteriolen . Im Gegenteil, bei Patienten mit T2DM ist die Medienquerschnittsfläche kleiner Gefäße erhöht, was auf eine hypertrophe Remodellierung hindeutet . Zu den Mechanismen, die dem hypertrophen Umbau zugrunde liegen, kann eine erhöhte Wandspannung aufgrund einer gestörten myogenen Reaktion kleiner Arterien in T2DM gehören . Die Manifestation einer endothelialen Dysfunktion bei T2DM kann mit einer erhöhten mikrovaskulären Permeabilität für große Moleküle wie Albumin zusammenhängen . Darüber hinaus kann bei T2DM eine vaskuläre Dysfunktion am Kapillarnetzwerk die Insulinabgabe und damit die beeinträchtigte Insulinsensitivität verändern . Verknüpfung dieser Beobachtungen, beeinträchtigte mikrovaskuläre auto-regulatorische myogene Reaktionen in Populationen mit T2DM prognostiziert die Ausscheidungsrate von Albumin im Urin (UAER) und erklärt seine Assoziation mit nachteiligen kardialen Umbau . Schließlich werden Veränderungen der vaskulären extrazellulären Matrix (erhöhtes Kollagen-Elastin-Verhältnis) in der Gefäßwand von Menschen mit T2DM beobachtet , wahrscheinlich aufgrund entzündlicher und profibrotischer Veränderungen. Eine kürzlich durchgeführte populationsbasierte Studie berichtete über keinen Unterschied in der Wanddicke und Querschnittsfläche der Netzhautarteriolen zwischen gesunden, T2DM- und hypertensiven Probanden in frühen Krankheitsstadien, jedoch über eine größere Wanddicke bei Probanden mit einer Diabetesdauer von > 60 Monate im Vergleich zu anderen Gruppen, was auf eine hypertrophe Remodellierung bei T2DM mit fortschreitender Krankheitsdauer hindeutet .

Kleine Arteriolen und Kapillaren weisen auch eine differentielle vaskuläre Remodellierung als Reaktion auf Hypertonie und T2DM auf. Die Anzahl der im Gefäßbett perfundierten Gefäße und der Arteriolendurchmesser bestimmen den peripheren Gefäßwiderstand. Die mikrovaskuläre Verdünnung kann auf das Vorhandensein einer verringerten Anzahl perfundierter Gefäße im Gefäßbett (funktionelle Verdünnung) oder einer verringerten Anzahl von Gefäßen im Gewebe (strukturelle Verdünnung) zurückzuführen sein . In den meisten Gefäßbetten wird zu einem bestimmten Zeitpunkt nur ein Bruchteil der Mikrogefäße perfundiert, und die nicht perfundierten / reservierten Gefäße werden bei hohem Stoffwechselbedarf benötigt. Der strukturelle Verlust von Gefäßen kann auf eine fortschreitende Nichtperfusion folgen. Bei Patienten mit Hypertonie und T2DM wurde konsistent über eine Verdünnung in myokardialen Mikrogefäßen berichtet, was zu einer verringerten koronaren Flussreserve führte. Außerdem verringert sich der maximale Blutfluss aufgrund struktureller Anomalien in der koronaren Mikrozirkulation und / oder funktioneller Faktoren wie endothelialer Dysfunktion oder systemischer Entzündung . Obwohl dies nicht mit Atherosklerose assoziiert ist, sagt dies kardiale Symptome voraus und kann die hohe Prävalenz von refraktärer und mikrovaskulärer Angina pectoris erklären , insbesondere bei Menschen mit Diabetes, trotz normaler oder nur leicht erkrankter Koronararterien.

Mikrozirkulationsstörung: Ursache oder Wirkung?

Die festgestellten mikrozirkulatorischen Veränderungen im Netzhaut- und Nierensystem wurden umfassend untersucht, um die prädiktive Rolle von glykämischen Variationen zu verstehen früh bei Diabetes . Diabetische Retinopathie, die häufigste Ursache für vorzeitige Erblindung bei Patienten mit T2DM , ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Mortalität verbunden . Veränderungen im retinalen Mikrogefäßsystem gesunder Personen sind unabhängig voneinander mit einem zukünftigen Risiko für T2DM sowie einer kongestiven HF- und CV-Mortalität verbunden , was auf eine mikrovaskuläre Ätiologie in der Pathogenese von T2DM hindeutet. Umgekehrt werden bei Patienten mit T2DM vor Beginn der Retinopathie regionale Unterschiede in den metabolischen Veränderungen der Netzhaut berichtet, ohne dass eine damit verbundene regionale Varianz der mikrovaskulären Hämodynamik vorliegt . Diese Studien bestätigen einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung und dem Fortschreiten der mikrovaskulären Erkrankung zu makrovaskulären Erkrankungen — die Art der Assoziation und die Richtung der kausalen Wirkung wurden jedoch nicht festgestellt. Studien zur Beurteilung von Nephropathie, Atherosklerose und metabolischem Syndrom können zusätzliche Beweise dafür liefern.

Die Wirkung von Antidiabetika auf die Mikrozirkulation

Die direkten Wirkungen von Antidiabetika auf die Gefäßstruktur und -funktion wurden unter Verwendung verschiedener mikrovaskulärer Modelle in Kurzzeitstudien untersucht . Die Wirkungen von Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) -basierten Therapien auf das Mikrogefäßsystem sind heterogen. Die Zugabe von Liraglutid bei Patienten mit T2DM zeigte entweder eine Verbesserung der mikrovaskulären hyperämischen Reaktion oder keine Auswirkung auf die periphere Endothelfunktion . Die Behandlung mit einem DPP-4-Inhibitor verbesserte die mikrovaskuläre Funktion mit erhöhtem Hyperämiebereich und Ruhe- und Spitzenblutfluss im nüchternen Zustand . Bei Patienten mit T2DM normalisierte die Saxagliptin-Behandlung den retinalen Kapillarfluss , während Vildagliptin einen verbesserten retinalen mikrovaskulären Blutfluss über die Glukosekontrolle hinaus zeigte . Obwohl experimentelle Studien frühe positive Wirkungen von DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Agonisten auf diabetische mikrovaskuläre Komplikationen zeigen, sind klinische Daten zu den direkten Auswirkungen dieser Arzneimittelklassen auf die Mikroangiopathie unabhängig von der Glukosekontrolle unzureichend und rechtfertigen zusätzliche Studien zur Bestätigung. Eine kürzlich durchgeführte 12-wöchige, randomisierte kontrollierte Studie mit Patienten mit T2DM kam zu dem Schluss, dass die positiven Auswirkungen von GLP-1-basierten Therapien auf die Blutzuckerkontrolle und den Blutdruck nicht durch mikrovaskuläre Veränderungen vermittelt werden, was auf eine weitere Untersuchung der Auswirkungen von GLP-1-Agonisten auf die Mikrozirkulation hindeutet. Die LEADER-Studie mit Liraglutid war mit Verbesserungen der mikrovaskulären Funktion verbunden, die über den in epidemiologischen Modellen erwarteten Nutzen hinausgingen .

Angesichts der Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Lebensläufen bei bestimmten Antidiabetika haben die Food and Drug Association (FDA) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) im Rahmen des Zulassungsverfahrens den Nachweis der Sicherheit neuer Antidiabetika im Lebenslauf angeordnet . Aufgrund der großen eingeschriebenen Population und der längeren Nachbeobachtungsdauer können Evidenz aus diesen Studien oder qualifizierte Metaanalysen verwendet werden, um die Auswirkungen von Antidiabetika auf die Mikrozirkulation zu bewerten. Interessanterweise reduzierten in den SUSTAIN-6- und LEADER—Studien die GLP-1-Agonisten Semaglutid bzw. Liraglutid die Inzidenz von Nephropathie – diese Vorteile wurden mit dem Exendin-4-basierten Lixisenatid und Exenatid in ihren jeweiligen CV-Outcome-Studien nicht beobachtet . Diese beobachtete heterogene Reaktion kann Unterschiede in der Wirkung der Wirkstoffe oder der ausgewählten Population darstellen; Die ELIXA-Studie umfasste Patienten mit T2DM, bei denen ein akutes Koronarsyndrom auftrat, und alle Studien schlossen Personen mit Langzeit-T2DM mit etablierter CVD ein. Eine mögliche Erklärung könnte jedoch eine GLP-1-rezeptorunabhängige Wirkung des GLP-1-Analogons sein, die nicht mit den Exendin-4-Derivaten gespiegelt wird . Paradoxerweise zeigten die LEADER- und SUSTAIN-6-Studien auch eine erhöhte Inzidenz von Retinopathie-bedingten Ereignissen – was auf die dramatische Reduktion von HbA1c in den frühen Phasen dieser Studien mit osmotischen Verschiebungen zurückzuführen sein könnte, die in Studien mit anderen Wirkstoffen, einschließlich Sulfonylharnstoffen und Insulinen, gut charakterisiert wurden. Darüber hinaus sind die Ergebnisse durch das binäre Ergebnis der Retinopathie begrenzt, während wir wissen, dass die Retinopathie selbst ein dynamischer Prozess ist, der sich mit der Blutzuckerkontrolle ändert.

Evidenz aus den EMPA-REG– und CANVAS-Studien mit den Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2) -Inhibitoren Empagliflozin und Canagliflozin ergab inkonsistente mikrovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit T2DM und hohem CVD-Risiko . Obwohl beide Wirkstoffe eine günstige Wirkung auf ausgewählte renale Endpunkte zeigten, wurde bei mit Canagliflozin behandelten Patienten ein höheres Risiko einer Amputation von Zehen, Füßen oder Beinen beobachtet . Dies könnte wahrscheinlich auf die Beeinträchtigung des Kapillarnetzes zurückzuführen sein Perfusion in den unteren Extremitäten dieser Patienten mit etablierten mikrovaskulären Komplikationen. Im Gegensatz zu Empagliflozin und Canagliflozin reduzierte die Kurzzeitbehandlung mit Dapagliflozin jedoch den retinalen Kapillarfluss und stabilisierte den frühen strukturellen Umbau (in der arteriolaren Wandquerschnittsfläche und im Wand-Lumen-Verhältnis) bei Patienten mit T2DM . Das Verständnis über den Wirkungsmechanismus von SGLT-2-Inhibitoren auf mikrozirkulatorische sowie makrovaskuläre Veränderungen ist begrenzt und weitere Forschung ist gerechtfertigt, um die oben genannten Ergebnisse zu untersuchen. Diese unterschiedlichen Reaktionen der mikrovaskulären Ergebnisse in verschiedenen Gefäßbetten deuten auf direkte Auswirkungen von Antidiabetika auf die Zielorgane hin.

Zusätzlich zu Antidiabetika wurde berichtet, dass Statine die endotheliale Dysfunktion und die mikrovaskuläre Reaktivität bei Patienten mit T2DM und Dyslipidämie verbessern, was auf positive Ergebnisse bei der CV-Morbidität und Mortalität dieser Arzneimittelklasse hindeutet .

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor und Mikrozirkulation

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) stimuliert die Angiogenese und kann die mikrovaskuläre Struktur und Funktion bei Patienten mit T2DM und Hypertonie beeinflussen . Bei Patienten mit diabetischem Makulaödem dämpft die Anti-VEGF-Therapie das Fortschreiten der Angiogenese im retinalen Mikrogefäßsystem, indem sie auf Endothelzellen einwirkt, was sich auch auf die systemische Mikrozirkulation auswirkt. Die 6-monatige Behandlung mit Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom führte zu einer verminderten endothelialen Dysfunktion und Kapillarverdünnung, wie anhand einer Verringerung der mittleren dermalen Kapillardichte und einer Vasodilatation im Fingerrücken beurteilt wurde . Daher kann Bevacizumab ähnlich wie Patienten mit essentieller Hypertonie einen erhöhten systemischen Gefäßwiderstand als Folge einer mikrovaskulären Verdünnung verursachen. In ähnlicher Weise verbesserte eine intravitreale Injektion von Ranibizumab das Sehvermögen bei Patienten mit Makulaödem aufgrund eines Ast-Netzhautvenenverschlusses durch Verringerung der Breite und des relativen Flussvolumens in den Netzhautarterien und -venen .

Mikroalbuminurie: von der Epidemiologie zur klinischen Praxis und wieder zurück

Clifford Wilson und Paul Kimmelstiel beschrieben UAER erstmals 1936 als ein Merkmal der Glomerulosklerose mit schlechter Prognose. Seitdem hat sich die Rolle von UAER von einem Marker der renalen Mikrozirkulation zu einem Prädiktor für eine Vielzahl von Kreislaufdefekten entwickelt. Mehrere epidemiologische Studien berichteten über erhöhte UAER als Prädiktor für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität bei Diabetes, Nierenversagen, Bluthochdruck und der Allgemeinbevölkerung . UAER prognostiziert auch das Überleben nach Myokardinfarkt und Schlaganfall . Daher wurde UAER oder sein biochemisches Äquivalent, das Albumin: Kreatinin-Verhältnis (ACR), häufig als Ersatzmarker zur Beurteilung von mikrozirkulatorischen Zielorganschäden bei Patienten mit T2DM verwendet. Der minimale Schwellenwert der Albuminurie als prognostischer Indikator für Mikrozirkulationsdefekte wird jedoch immer noch diskutiert, da auch unterhalb der physiologischen Werte, die mit kommerziellen Kits gemessen werden können, ein Zusammenhang beobachtet wurde . Ein Zusammenhang zwischen Albuminurie-Spiegeln und erhöhtem Risiko für Mikrozirkulationsdefekte / CVD–Ereignisse (Odds Ratio 1,20, 95% -Konfidenzintervall 1,08-1.33) wurde bei Patienten mit T2DM bei Werten ≥ 10,5 mg/24 h berichtet.

Erhöhter hämodynamischer Stress und vaskuläre Permeabilität für Makromoleküle bei Diabetes können zu unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen führen . In Ermangelung eines klaren mechanistischen Weges, der die Mikroalbuminurie mit nachteiligen kardiovaskulären Ergebnissen verbindet, betrachten viele Kliniker dies jedoch als Marker für die Blutdruckexposition. Neuere mechanistische Studien legen jedoch nahe, dass die systemischen mikrovaskulären Störungen, die den Zusammenhang zwischen Mikroalbuminurie und Schädigung des kardialen Zielorgans ausmachen, unabhängig von akuten oder langfristigen BP-Effekten sind .

Mikrovaskuläre Funktion als ätiopathogener Schritt bei Patienten mit Diabetes und CVD

Patienten mit T2DM allein haben ein höheres Risiko für CV-Ereignisse und CV-Mortalität als Patienten ohne Diabetes . Das Vorhandensein von T2DM hat einen ähnlichen Einfluss auf Morbidität und Mortalität wie die Geschichte des Ereignisses . Strukturelle mikrovaskuläre Schäden gehen der Entwicklung von CV-Ereignissen bei Patienten mit T2DM voraus, während Veränderungen der mikrovaskulären Funktion vor der Mikroangiopathie auftreten . Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) entwickeln sich mehrere Jahre nach der Diagnose mikrovaskuläre Defekte, wahrscheinlich relativ zur Blutzuckerkontrolle . Auf der anderen Seite manifestieren sich bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte und bei Frauen, bei denen das Risiko besteht, T2DM zu entwickeln , mikrovaskuläre Defekte ab dem Stadium der Diagnose. Die Tatsache, dass ein Anstieg der mikrovaskulären Erkrankung (diabetische Retinopathie) einen diagnostischen Cut-off-Wert für HbA1c definiert, weist daher auf frühe und fortschreitende pathophysiologische Defekte bereits vor der Bestätigungsdiagnose auf der Grundlage einer Glykämie hin.

Der Zusammenhang zwischen Mikroangiopathie und funktionellen mikrovaskulären Veränderungen bei T2DM und deren Assoziation mit einer guten Blutzuckerkontrolle wurde durch Studien zur mikrovaskulären hyperämischen Reaktion der Haut verstärkt . Der Grad der glykämischen Kontrolle (prozentuale Abnahme des HbA1c über einen Zeitraum von 12 Monaten) war stark mit einer prozentualen Verbesserung der maximalen hyperämischen Reaktion verbunden (r2 = 0,53, p = 0,004), was darauf hindeutet, dass frühe mikrovaskuläre Veränderungen in T2DM möglicherweise reversibel sind mit glykämischer Kontrolle . Jüngste Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine frühzeitige gute Blutzuckerkontrolle mit einer verbesserten mikrovaskulären Funktion bei Patienten mit T2DM und CVD verbunden ist, bei Patienten mit längerer Erkrankung jedoch verloren geht, was auf eine frühzeitige, anfängliche aggressive Blutzuckerkontrolle hindeutet, um mikrovaskuläre Komplikationen auch bei Patienten mit komorbiden Zuständen (CVD) zu verzögern / zu verhindern . Der Zusammenhang zwischen einer guten Blutzuckerkontrolle und der mikrovaskulären Funktion korreliert jedoch möglicherweise nicht mit einer Verbesserung der CVD-Ereignisraten. Rosiglitazon, ein Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma-Antagonist, verbesserte die NO-abhängige vaskuläre Reaktion in den Hautmikrogefäßen von Patienten mit T2DM unabhängig von glykämischen Veränderungen , führte jedoch zu einem gleichzeitigen Anstieg der CV-Ereignisrate . Interessanterweise zeigten zusätzliche Studien mit Rosiglitazon einen Anstieg des Myokardinfarktrisikos, während das Schlaganfallrisiko verringert wurde.

Die Beziehung zwischen CV-Risiko und Mikrozirkulationsfunktion wurde durch Untersuchung der Mikrozirkulationsreaktivität der Haut untersucht. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzerkrankungen (KHK) wurde ein starker Zusammenhang zwischen der mikrovaskulären Funktion der Haut (Kapillarrekrutierung und beeinträchtigter endothelabhängiger Vasodilatation) und den 10-jährigen KHK-Risikowerten (berechnet aus den Framingham-Risikowerten) unabhängig von Geschlecht und Body-Mass-Index beobachtet . Zusätzliche Studien, die den Zusammenhang zwischen der mikrovaskulären Funktion der Haut und dem Risiko von kardiovaskulären Ereignissen untersuchten, stützten einen Zusammenhang zwischen beeinträchtigten systemischen mikrovaskulären Reaktionen bei Patienten mit angiographisch bestätigter atherosklerotischer Koronararterienerkrankung (CAD) . Trotz der deutlichen Abschwächung der mikrovaskulären Reaktion bei Patienten mit CAD im Vergleich zu gesunden Kontrollen konnte kein direkter Zusammenhang zwischen atherosklerotischer Belastung und beeinträchtigter systemischer Mikrozirkulation hergestellt werden, was darauf hindeutet, dass der Zusammenhang zwischen CVD und Mikrozirkulationsfunktion komplexer ist als angenommen. Ähnliche Ergebnisse werden durch eine Studie gestützt, die zeigte, wie eine intensivierte Insulinbehandlung bei Patienten mit T1DM mit einer Verbesserung der Mikrozirkulation der Haut im Vergleich zur Standard-Insulinbehandlung verbunden war, was zu einer geringeren Inzidenz von ischämischen Fußgeschwüren führte . Die Rolle der chronischen Hyperglykämie bei insulinabhängigen Probanden in Bezug auf die Beziehung zwischen der endothelabhängigen Vasodilatation der Haut war nur mit HbA1c assoziiert und zeigte das Fehlen einer direkten Wirkung bereits bestehender schwerer mikro- oder makrovaskulärer Risikofaktoren oder Komplikationen mit Induktion der Mikrozirkulation und des Blutflusses der Haut.Die ethnischen Unterschiede in der Mikrozirkulationsfunktion, die in Studien mit europäischen und afrikanisch-karibischen Populationen berichtet wurden, unterstreichen das komplexe Zusammenspiel zwischen mikrovaskulärer Funktion und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Afrikanisch-karibische Menschen mit T2DM, die trotz erhöhter Prävalenz von salzempfindlicher Hypertonie ein geringes Risiko für Herzerkrankungen haben, Diabetes und Insulinresistenz im Vergleich zu ihren europäischen Kollegen , Es wird erwartet, dass sie bessere systemische mikrozirkulatorische Reaktionen haben. Im Gegenteil, eine Studie über ethnische Unterschiede in der Mikrovaskulatur zeigte eine beeinträchtigte mikrovaskuläre Struktur und Funktion in der allgemeinen afrikanisch-karibischen Bevölkerung im Vergleich zu Europäern , die bei Patienten mit T2DM weiter beeinträchtigt war und durch konventionelle CV-Risikofaktoren ungeklärt war . Die Abschwächung der mikrovaskulären Funktion bestätigt erneut das erhöhte Risiko für Nierenerkrankungen und Retinopathie bei afro-karibischen Menschen unter anderen bevölkerungsbasierten Studien. Darüber hinaus Unser derzeitiges Verständnis, dass eine beeinträchtigte makrovaskuläre Funktion in verschiedenen Gefäßbetten demselben Mechanismus folgt, wird durch kontrastierende Beobachtungen in Frage gestellt; Es gibt eine höhere Inzidenz von Schlaganfall und HF und relativen Schutz vor atherosklerotischen Erkrankungen bei Patienten aus der afrikanischen Karibik im Vergleich zu Europäern. Es unterstützt auch die Rolle der mikrozirkulatorischen Dysfunktion bei der Ätiopathogenese des Schlaganfalls. Dies wird weiter durch Daten aus der Studie Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) gestützt, in der mikrovaskuläre Schäden, die durch Retinopathie und Läsionen der zerebralen weißen Substanz beurteilt wurden, das Risiko einer zukünftigen makrovaskulären Dysfunktion (Schlaganfall) vorhersagten . In ähnlicher Weise sagt ein erhöhter UAER, ein Marker für systemische Mikrozirkulationsstörungen, das Risiko eines Schlaganfalls und das Überleben nach einem Schlaganfall voraus .

Mikrozirkulation und klinische Praxis

Patienten mit einem niedrigen bis mittleren absoluten Risiko berichten von einer prognostizierten hohen Inzidenz von CVD und benötigen daher eine klinische Intervention. Diese Entscheidungen basieren jedoch in erster Linie auf der Wahrscheinlichkeit eines CV-Ereignisses und nicht auf der vollständigen Bewertung eines individuellen Risikos für die Entwicklung eines CV-Ereignisses. Das Wissen über strukturelle und funktionelle Veränderungen in verschiedenen mikrovaskulären Betten bei Patienten mit koexistierender T2DM und Hypertonie und ihre Beziehung zu makrovaskulären Erkrankungen kann für klinische Entscheidungen genutzt werden. Das retinale Mikrogefäßsystem ist ein einfaches Modell zur Untersuchung bei Patienten mit T2DM und kann in großem Maßstab für die Translation in die klinische Praxis verwendet werden. Das Hautmikrogefäßsystem ist ein weiteres zugängliches Modell zur Untersuchung von Diabetes-assoziierten mikrovaskulären Komplikationen .In ähnlicher Weise qualifiziert die einfache Messung der ACR mit einer einzigen Urinprobe UAER als Instrument zur Schätzung des zukünftigen Risikos von CV-Ereignissen, das in die klinische Praxis übersetzt werden kann . Daher sollte ein Rückfall oder eine frühzeitige Verhinderung des Fortschreitens der Albuminausscheidung im Urin als klinisches Ziel angesehen werden, um das Risiko für CVDs zu verringern. Groß angelegte Studien zur Bewertung der langfristigen Kostenwirksamkeit der Verwendung von UAER als Screening- und Therapieergebnis Maßnahme zur Behandlung von CVD bei Hochrisikopatienten (d. H. Patienten mit Bluthochdruck, Schlaganfall in der Anamnese, transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt und Diabetes) sind für die Überprüfung weit verbreiteter klinischer Studien erforderlich.