Einführung

Sauerstoff wird häufig bei kritisch kranken Patienten verwendet (1). Mehrere Studien zeigten deutlich, dass Sauerstoff häufig über den Bedarf der Patienten hinaus verwendet wurde und dass Hyperoxämie auf den Intensivstationen (ICU) häufig vorkam (2-4). Die Sicherheit von Hyperoxämie wurde jedoch kürzlich in Frage gestellt (5). Eine Strategie, die auf einer liberalen Sauerstoffbehandlung basiert, soll Hypoxie vermeiden und die Sauerstoffversorgung der verschiedenen leidenden Organe erhöhen. Diese übermäßige Versorgung ist jedoch nicht sicher und könnte durch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) Schaden anrichten. Hohe Konzentrationen von stressvermitteltem ROS können zu Zellnekrose und Apoptose führen (6). Ferner induziert Hyperoxämie eine Vasokonstriktion und verringert das Herzzeitvolumen, was den Blutfluss und letztendlich den Sauerstofftransport verringert (5,7). Der Prozess des oxidativen Stresses könnte zu einem Multiorganversagen führen (8). Der Zusammenhang zwischen Mortalität und Hyperoxämie wurde auch in retrospektiven Studien an verschiedenen Patientenpopulationen berichtet (9-11). Bei mechanisch beatmeten Patienten sind die Ergebnisse verfügbarer Studien zum Zusammenhang zwischen Mortalität und Hyperoxämie umstritten. Eine kürzlich durchgeführte prospektive Studie (12) untersuchte die Auswirkungen der konservativen versus konventionellen Sauerstofftherapie auf die Mortalität bei Intensivpatienten. Die Autoren schlussfolgerten, dass das Erreichen eines konservativen Oxygenierungsziels zu einer verringerten Intensivmortalität führte, aber die Rate der Patienten mit beatmungsassoziierten Atemwegsinfektionen war in den beiden Gruppen ähnlich.

Die Pathophysiologie von Lungenläsionen infolge von Hyperoxämie wurde in Tierversuchen eindeutig beschrieben (13,14). In früheren Studien wurde über eine hyperoxische akute Lungenverletzung (HALI) berichtet. Einige Mechanismen, die für HALI verantwortlich sind, ähneln denen des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) (15,16). Komplikationen der Hyperoxämie, wie akute Lungenverletzung, Atelektase und verminderte Clearance von Bakterien könnten mit der Entwicklung einer beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP) in Verbindung gebracht werden (17). In: Entezari et al. (18) zeigten, dass die Exposition gegenüber Hyperoxämie über einen langen Zeitraum die Kapazität von Makrophagen bei der Phagozytose von Pseudomonas aeruginosa verringerte. Eine andere Studie berichtete über hohe Sterblichkeitsraten bei Mäusen, die mit P. aeruginosa infiziert und Hyperoxämie ausgesetzt waren (19). Kürzlich führten wir eine retrospektive Analyse der prospektiv gesammelten Daten in einer Kohorte von 503 Patienten durch, die mechanische Beatmung (MV) für > 48 h (20). Die multivariate Analyse identifizierte Hyperoxämie als unabhängigen Risikofaktor für VAP {odds ratio (OR) = 1,1 pro Tag, P = 0,004}.

Unseres Wissens hat keine klinische Studie den Einfluss von Hyperoxämie auf die Mortalität bei Patienten mit VAP untersucht. Patienten mit VAP haben jedoch lokalisierte oder diffuse Alveolarschäden und könnten bei Vorliegen einer Hyperoxämie ein höheres Mortalitätsrisiko haben. Unsere Hypothese war, dass bei Patienten mit VAP eine Hyperoxämie mit höheren Sterblichkeitsraten auf der Intensivstation verbunden sein könnte. Daher haben wir diese retrospektive einzelzentrische Studie durchgeführt, um den Einfluss von Hyperoxämie auf die Mortalität und Morbidität auf der Intensivstation bei Patienten mit VAP zu untersuchen.

Methoden

Studienmerkmale

Diese Studie wurde von Januar 2016 bis Januar 2017 auf einer gemischten Intensivstation mit 50 Betten am Universitätsklinikum Lille, Frankreich, durchgeführt. Das IRB des Universitätsklinikums Lille genehmigte die Studie und verzichtete auf die Einwilligung nach Aufklärung. In Übereinstimmung mit dem französischen Gesetz und aufgrund des retrospektiven Beobachtungsdesigns war keine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erforderlich.

Alle Daten wurden nachträglich erhoben. Alle Patienten mit VAP wurden in diese Studie eingeschlossen. Nur erste VAP-Episoden wurden untersucht.

Definitionen

VAP wurde definiert als das Vorhandensein, >48 h nach Beginn der invasiven MV, von neuem oder progressivem Lungeninfiltrat und mindestens zwei der folgenden Kriterien: (I) Fieber (≥38 ° C) oder Hypothermie (≤36 °C); (II) Leukozytose (≥11 ×109/ L) oder Leukopenie (<3,5 ×109/L) und (III) eitrige Atemsekrete (21). Bei allen Patienten war eine mikrobiologische Bestätigung erforderlich . VAP wurde als früh einsetzend angesehen, wenn es vor dem fünften Tag diagnostiziert wurde, und spät einsetzend, wenn es am fünften Tag oder später nach Beginn der MV diagnostiziert wurde (21).

Folgende Mikroorganismen wurden als multiresistente Bakterien (MDRB) definiert: Ceftazidim- oder Imipenem-resistente P. aeruginosa, β-Lactamase-produzierende gramnegative Bazillen, Imipenem-resistenter Acinetobacter baumannii und Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus.

Hyperoxämie wurde definiert als periphere Sauerstoffsättigung (SpO2) Werte ≥98%. Bei allen Patienten wurde eine Messung pro Stunde prospektiv und automatisch während des gesamten Zeitraums der invasiven MV gesammelt. Der tägliche Prozentsatz der mit Hyperoxämie verbrachten Zeit wurde als Anzahl der Stunden mit Hyperoxämie geteilt durch 24 berechnet. Zum Beispiel hatte ein Patient, der 6 Stunden mit Hyperoxämie pro Tag verbrachte, einen Prozentsatz von 25% (6/24).

Der vorherige Antibiotikaeinsatz war definiert als antimikrobielle Behandlung während der drei Monate vor der Aufnahme auf die Intensivstation. Eine Antibiotikabehandlung wurde als angemessen erachtet, wenn mindestens ein Antibiotikum, das in vitro gegen alle VAP verursachenden Organismen wirksam ist, zur Behandlung von VAP verabreicht wurde. Die Antibiotikabehandlung von Patienten mit Verdacht auf VAP basierte auf ATS / IDSA-Richtlinien (21).

Das primäre Ziel war es, den Einfluss von Hyperoxämie auf die Intensivmortalität zu bestimmen. Sekundäres Ziel war es, den Einfluss von Hyperoxämie auf die Dauer von MV, mechanische Beatmung freie Tage, Sepsis Related Organ Failure Assessment (SOFA) Score bei VAP Auftreten und Dauer des Intensivaufenthalts.

Studienpatienten

Während des Studienzeitraums wurde routinemäßig eine VAP-Präventionsstrategie angewendet. Während des Studienzeitraums wurden auf der Intensivstation keine schriftlichen Richtlinien zur Sauerstofftherapie verwendet.

Datenerhebung

Alle Daten wurden rückwirkend vom 1. Januar 2016 bis zum 1. Januar 2017 erfasst. Die folgenden Merkmale wurden bei der Aufnahme auf der Intensivstation aufgezeichnet: alter, männliches Geschlecht, Schweregrad der Erkrankung basierend auf dem Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II und SOFA Score; Komorbiditäten , Ort vor der Aufnahme auf die Intensivstation, Aufnahmekategorie (medizinisch oder chirurgisch), Ursache der Aufnahme auf die Intensivstation, PaO2, FiO2 und Prozentsatz der mit Hyperoxämie verbrachten Zeit während der ersten 24 h. Während des Intensivaufenthalts wurden die folgenden Daten gesammelt: täglicher Prozentsatz der mit Hyperoxämie verbrachten Zeit (SpO2 ≥98%), Anzahl der Tage vom Beginn des invasiven MV bis zum Auftreten von VAP, klinischer Lungeninfektions-Score (CPIS) und SOFA-Score am Tag der VAP-Diagnose, MV-Dauer, mikrobiologische Ergebnisse, Angemessenheit der Behandlung und ihre Dauer und Intensivmortalität. Alle Daten wurden von der Aufnahme auf die Intensivstation bis zum Tod oder der Entlassung auf die Intensivstation gesammelt.

Statistische Analyse

Für die Datenanalyse wurde die SPSS-Software (SPSS, Chicago, IL, USA) verwendet. Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten (%) beschrieben. Die Verteilung der stetigen Variablen wurde auf Normalität getestet. Normal und schiefe kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert ± SD bzw. Median und Interquartilbereich (IQR) beschrieben. Alle P-Werte waren zweiseitig. Unterschiede wurden als signifikant angesehen, wenn die P-Werte <0,05 waren.

Um die mit der Mortalität verbundenen Faktoren zu bestimmen, wurden Überlebende mit bivariaten und multivariaten Analysen mit Nicht-Überlebenden verglichen. Der χ2-Test oder der genaue Fischer-Test wurden verwendet, um gegebenenfalls qualitative Variablen zu vergleichen. Der Student’s T-Test oder der Mann-Whitney U-Test wurden verwendet, um kontinuierliche Variablen zu vergleichen. Alle Variablen aus der univariaten Analyse mit P-Werten <0.1 wurden in die multivariate logistische Regressionsanalyse integriert. Dieser Grenzwert wurde festgelegt, um eine begrenzte Anzahl von Variablen in das logistische Regressionsmodell aufzunehmen, da die Anzahl der Ergebnisse (Tod auf der Intensivstation) relativ gering war (n = 30). Der OP und das 95% -KI wurden für alle signifikanten qualitativen Variablen in der univariaten Analyse und alle signifikanten Variablen in der multivariaten Analyse berechnet. Mögliche Wechselwirkungen wurden getestet und die Hosmer-Lemeshow-Anpassungsgüte berechnet. Das multivariable Modell wurde als genau angesehen, wenn der p-Wert des Hosmer-Lemeshow-Tests nicht signifikant war.

Um den Einfluss von Hyperoxämie auf die Morbidität, die MV-freien Tage, die Dauer des Intensivaufenthalts und den SOFA-Score bei der VAP-Diagnose zu bestimmen, wurden Patienten, die >43% der Zeit mit Hyperoxämie verbrachten, mit Patienten verglichen, die ≤43% der Zeit mit Hyperoxämie verbrachten. Der Schwellenwert von 43% wurde ausgewählt, da es sich um die mediane Zeit handelte, die mit Hyperoxämie während der 3 Tage vor der VAP-Diagnose bei allen Studienpatienten verbracht wurde.

Ergebnisse

Patientenmerkmale

Fünfhundertsiebenundvierzig Patienten erhielten während des Studienzeitraums mehr als 48 Stunden lang invasive MV. Dreiundneunzig Patienten (17%) entwickelten mindestens eine VAP-Episode und wurden alle in die Studie einbezogen. Die Inzidenzrate von VAP betrug 11,7 VAP pro 1.000 Beatmungstage. Dreißig Patienten mit VAP (32%) starben auf der Intensivstation. Die Patientenmerkmale sind in den Tabellen 1,2 dargestellt.

Tabelle 1 Merkmale der Studienpatienten auf der Intensivstation
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Tabelle 2 Patientenmerkmale während des Intensivaufenthalts
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Risikofaktoren für die Intensivmortalität

Univariate Analyse

Obwohl das Alter und der SOFA-Score am Tag der VAP-Diagnose signifikant niedriger waren, war der Prozentsatz der Patienten mit geeigneter Antibiotikabehandlung bei Überlebenden im Vergleich zu Nicht-Überlebenden signifikant höher (Tabellen 1,2).

Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Zeit gefunden, die mit Hyperoxämie auf der Intensivstation verbracht wurde Aufnahme, bei VAP-Diagnose, während der 7 Tage vor der VAP-Diagnose und der 7 Tage nach der VAP-Diagnose zwischen Überlebenden und Nicht-Überlebenden (Abbildung 1).

Abbildung 1 Beziehung zwischen Hyperoxämie und Intensivmortalität bei Aufnahme auf die Intensivstation und während des Aufenthalts auf der Intensivstation. P>0,2 für alle Vergleiche des mittleren Prozentsatzes der mit Hyperoxämie verbrachten Zeit zwischen Überlebenden und Nicht-Überlebenden.

Multivariate Analyse

Alter und SOFA-Score bei der VAP-Diagnose waren unabhängig voneinander mit einem höheren Mortalitätsrisiko auf der Intensivstation verbunden (Tabelle 3).

Tabelle 3 Faktoren im Zusammenhang mit der Mortalität durch multivariate Analyse
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Auswirkungen der Hyperoxämie auf andere Ergebnisse

Es wurde kein signifikanter Unterschied im SOFA-Score am Tag der VAP-Diagnose, der Gesamtdauer der MV, der MV-freien Tage oder der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation zwischen Patienten>43% der Zeit mit Hyperoxämie und diejenigen, die während der 3 Tage vor dem Auftreten von VAP ≤43% der Zeit mit Hyperoxämie verbracht haben (Tabelle 4).

Tabelle 4 Auswirkungen von Hyperoxämie auf sekundäre Endpunkte
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Mikrobiologische Ergebnisse

VAP war bei 15 (16%) Patienten polymikrobiell und bei 25 (27%) Patienten mit MDRB verbunden. Gramnegative Bakterien stellten 78% aller Bakterien dar und wurden bei 75% der VAP-Patienten identifiziert. P. aeruginosa (24%), Klebsiella sp. (16%) und S. aureus (18%) waren die häufigsten Bakterien bei VAP-Patienten (Tabelle 5).

Tabelle 5 Mikroorganismen, die für die beatmungsassoziierte Pneumonie verantwortlich sind
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Diskussion

In unserer Studie war Hyperoxämie bei der Aufnahme auf die Intensivstation oder während des Aufenthalts auf der Intensivstation nicht signifikant mit der Mortalität auf der Intensivstation bei VAP-Patienten verbunden. In ähnlicher Weise hatte Hyperoxämie keinen Einfluss auf die Morbidität (Dauer von MV, MV-freie Tage, SOFA-Score bei VAP-Auftreten und Dauer des Intensivaufenthalts) bei diesen Patienten. Nur das Alter und der SOFA-Score am Tag des VAP-Auftretens waren unabhängig voneinander mit einem höheren Risiko für die Sterblichkeit auf der Intensivstation verbunden.

Unseres Wissens ist unsere Studie die erste, die den Zusammenhang zwischen Hyperoxämie und Mortalität bei VAP-Patienten untersucht. Man könnte argumentieren, dass Hyperoxämie bei Patienten mit VAP zu schwereren Lungenläsionen und höheren Sterblichkeitsraten geführt hätte. Frühere Studien haben eindeutig die negativen Auswirkungen von Hyperoxämie auf die Lunge gezeigt und HALI beschrieben (11,13,15,16,22,23). In dieser Kohorte von VAP-Patienten wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen Hyperoxämie und Mortalität gefunden.

Die Definition für Hyperoxämie basierte auf einem willkürlichen Schwellenwert und könnte zur Debatte stehen, da kein Konsens über die Definition dieses Zustands besteht. Die in unserer Studie verwendete Definition war jedoch ziemlich streng und die durchschnittliche tägliche Zeit mit Hyperoxämie (45%) entsprach der in einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie (59%) (2). Neuere interventionelle Studien verwendeten auch die Schwelle von SpO2 ≥98%, um Hyperoxämie zu definieren (12,24-26). Es wurde nur ein SpO2-Wert pro Stunde erfasst und wir betrachteten diesen Wert als Ersatz für die ganze Stunde. Dies könnte die Zuverlässigkeit unserer Analyse beeinflusst haben. Diese Annäherung könnte jedoch wahrscheinlich die tägliche Hyperoxämie-Exposition widerspiegeln. Darüber hinaus wurde kein signifikanter Unterschied im Prozentsatz der Patienten mit Hyperoxämie, definiert als PaO2 >120 mmHg, bei Aufnahme auf die Intensivstation zwischen Überlebenden und Nicht-Überlebenden festgestellt. Die willkürliche Schwelle von 43% der mit Hyperoxämie verbrachten Zeit wurde verwendet, um die Auswirkungen von Hyperoxämie auf sekundäre Ergebnisse zu bestimmen. Andere Ergebnisse wären erhalten worden, wenn PaO2-Werte verwendet worden wären. Alle Analysen wurden jedoch unter Verwendung eines strengeren Schwellenwerts für den Prozentsatz der mit Hyperoxämie verbrachten Zeit (>75. Ähnliche Ergebnisse wurden in Bezug auf die Beziehung zwischen Hyperoxämie, Mortalität oder sekundären Endpunkten gefunden (Daten nicht gezeigt). In einer großen multizentrischen Kohortenstudie wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen supraphysiologischen arteriellen Sauerstoffspiegeln und Krankenhausmortalität, Intensivmortalität und MV-freien Tagen gefunden (11). Die Effektgröße wurde durch die Definition der arteriellen Hyperoxie beeinflusst, und schwere Hyperoxie war mit schlechten Ergebnissen verbunden.

Eine große Anzahl von Patienten, die an unserer Studie teilnahmen, hatten Lungenläsionen bei der Aufnahme auf die Intensivstation. Daher könnte der Einfluss der Hyperoxämie auf die Mortalität durch diesen Faktor verwechselt worden sein. Subgruppenanalysen von Patienten mit oder ohne akute Lungenverletzung bei Aufnahme auf die Intensivstation zeigten jedoch ähnliche Ergebnisse (Daten nicht gezeigt). Die mediane Zeit von der Aufnahme bis zum Auftreten von VAP war relativ lang (9 Tage). Daher könnte der Einfluss von Hyperoxämie bei der Aufnahme auf die Intensivstation auf die Mortalität hätte reduziert werden können. Mehrere frühere Studien zeigten, dass Der negative Einfluss von Hyperoxämie auf das Ergebnis war in den ersten 24 Stunden nach der Aufnahme auf die Intensivstation höher, wenn die akute Erkrankung schwerer ist, verglichen mit der nachfolgenden Periode von MV und kritischer Erkrankung. Die Anzahl der eingeschlossenen Patienten (n = 93) war relativ gering. Daher sind größere Studien erforderlich, um die Beziehung zwischen Hyperoxämie und Mortalität bei VAP-Patienten zu bewerten.Mehrere Tierstudien hoben den Zusammenhang zwischen Hyperoxämie und VAP hervor und deuteten darauf hin, dass dies mit einer Veränderung der Phagozytose und der angeborenen Immunität über molekulare Mechanismen und einer erhöhten Entzündungsreaktion zusammenhängen könnte (19,27,28). Tatsächlich vermitteln ROS bei Tieren, die einer Hyperoxämie ausgesetzt sind, sowohl direkte als auch indirekte Modulation von Signalmolekülen wie Proteinkinasen, Transkriptionsfaktoren, Rezeptoren und pro- und anti-apoptotischen Faktoren (29). Einige Aspekte sind jedoch unklar. Ist es ein konzentrations- oder ein zeitabhängiges Phänomen? Wann ist eine hyperoxische Verletzung am schädlichsten? Wie kann man Lungenverletzungen im Zusammenhang mit MV von denen im Zusammenhang mit Hyperoxämie unterscheiden? Ein besseres Verständnis der Signalwege, die zu HALI führen, wäre hilfreich, um die Prävention und Behandlung von VAP zu verbessern.

Tierstudien zeigten, dass die Makrophagenschädigung durch Antioxidantien wiederhergestellt werden kann und dass der molekulare Mechanismus des zellulären Schutzes an der physiologischen Reaktion auf eine supra-physiologische Exposition bei beatmeten Patienten beteiligt sein könnte (30,31). In einer Tierstudie, in der Tiere Hyperoxämie erhielten, war eine Ascorbinsäuresupplementierung mit einer signifikanten Verbesserung der P. Aeruginosa-Clearance und einer Abnahme der HMGB1- und reaktiven Sauerstoffspezies im Lungengewebe verbunden (32).Zusätzlich zu den oben diskutierten Einschränkungen war unsere Studie retrospektiv und wurde in einem einzigen Zentrum durchgeführt. Daher konnten unsere Ergebnisse nicht auf andere Intensivstationen verallgemeinert werden. Die mediane Zeit, die mit Hyperoxämie verbracht wurde, entsprach jedoch früheren Studien. Darüber hinaus wurden alle VAP-Episoden prospektiv identifiziert. Es lagen keine Daten zu Beatmungsgeräteeinstellungen, Murray-Score bei VAP-Diagnose oder zur Korrelation zwischen PaO2 und SpO2 vor. Periphere vasomotorische Störungen, Low-Flow, Faktoren, die die Sauerstoffdissoziationskurve beeinflussen (Temperatur, pH, PaCO2), bewegungsbedingte Artefakte können die Messung von SpO2 verändern (33). Ferner gibt es eine Heterogenität in der Leistung verschiedener Pulsoximetriegeräte auf der Intensivstation, und die Pulsoximetrie könnte die arterielle Sauerstoffsättigung überschätzen. Bias neigt dazu, mit steigendem Laktat und Hypoxie zu erhöhen (34). Es gibt jedoch keine einvernehmliche Definition für Hyperoxämie in der Literatur. Ferner wurde SpO2 ≥98% in mehreren kürzlich durchgeführten Studien zur Hyperoxämie verwendet (2,12,24-26).

Schlussfolgerungen

Hyperoxämie bei der Aufnahme auf die Intensivstation oder während des Aufenthalts auf der Intensivstation hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Mortalität auf der Intensivstation bei kritisch kranken Patienten mit VAP. Weitere größere multizentrische Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen von Hyperoxämie auf die Mortalität bei Patienten mit VAP besser beurteilen zu können.

Bestätigungen

Keine.

Fußnote

Interessenkonflikte: S Nseir: MSD (Vortrag) und Ciel Medical (Beirat). Diese Studie wurde teilweise als Abstract auf dem Kongress der Französischen Gesellschaft für Intensivmedizin, Paris 2017, vorgestellt.

Ethische Erklärung: Das IRB des Universitätsklinikums Lille genehmigte die Studie und verzichtete auf die Einwilligung nach Aufklärung

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