IMR-687 vermindert VOCs, Schmerzkrisen bei SCD-Patienten in Phase-2a-Studie
Eine sechsmonatige Behandlung mit oralem IMR-687 reduzierte sicher und effektiv die Anzahl der vasookklusiven Krisen (VOCs) und anderer krankheitsassoziierter Schmerzkrisen bei Erwachsenen mit Sichelzellanämie (SCD), wie aktualisierte Daten aus einer klinischen Phase-2a-Studie zeigen.Die meisten Vorteile wurden beobachtet, wenn die Patienten die höchsten Dosen erhielten, stellten die Forscher fest, und die Kombination der Therapie mit Hydroxyharnstoff schien keine zusätzlichen Vorteile zu bieten.“Ich bin ermutigt durch die inkrementellen Daten aus dieser Anzeige, insbesondere angesichts der Herausforderungen der COVID-19-Pandemie“, sagte Biree Andemariam, MD, der leitende Ermittler der Studie, in einer Pressemitteilung. Andemariam ist Direktor des New England Sickle Cell Institute an der UConn Health und Associated Professor an der University of Connecticut School of Medicine.“Dies beinhaltet ein günstiges Sicherheitsprofil von IMR-687, eine geringere Rate an VOCs / SCPCs und VOC-bedingten Krankenhausaufenthalten im Population A1-Monotherapiearm und Verbesserungen mehrerer Biomarkerergebnisse sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationsgruppe“, fügte sie hinzu.Andemariam bemerkte auch, dass der Rückgang der „klinisch genutzten Biomarker für Entzündungen und Herzstress“ in der Monotherapie-Gruppe darauf hindeutet, dass „höhere Dosen von IMR-687 neuartige entzündungshemmende und kardiovaskuläre Vorteile bei Sichelzellenerkrankungen haben können.Rahul Ballal, PhD, der Präsident und CEO von Imara, der die Therapie entwickelt, sagte, diese Ergebnisse „beginnen ein wichtiges Jahr der Datenauslesung“ für sein Unternehmen.
Imara plant, bis Ende Juni über Aktualisierungen der separaten, aber offenen Verlängerung der Phase-2a-Studie (NCT04053803) zu berichten und detaillierte Daten aus der Hauptstudie (NCT03401112) auf einem bevorstehenden medizinischen Treffen vorzustellen.Vorläufige Daten von Ardent, einer Phase-2b-Studie (NCT04474314), in der höhere Dosen von IMR-687 getestet wurden, werden ebenfalls bis Jahresende erwartet.
IMR-687 blockiert Phosphodiesterase 9 (PDE9), ein Enzym in roten Blutkörperchen, das normalerweise ein Signalmolekül namens cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) zerstört, dessen Spiegel bei Menschen mit SCD typischerweise niedriger sind.Es wird angenommen, dass IMR-687 durch die Unterdrückung von PDE9 und die Erhöhung des cGMP-Spiegels die Produktion von fötalem Hämoglobin in roten Blutkörperchen reaktiviert, wodurch letztendlich SCD-Symptome gelindert und Komplikationen verringert werden. Fetales Hämoglobin ist eine Form von Hämoglobin, die hauptsächlich bei Neugeborenen vorkommt und Sauerstoff effizienter transportiert als ihr erwachsenes Gegenstück.IMR-687 erhielt Orphan Drug, Fast Track und Rare pediatric disease Designations von der US Food and Drug Administration, sowie Orphan Drug Status von der Europäischen Kommission als potenzielle SCD-Behandlung. Diese sollen die Entwicklung und Überprüfung der Therapie beschleunigen.Die klinische Phase-2a-Studie bewertete die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (seine Bewegung in, durch und aus dem Körper), Pharmakodynamik (seine Auswirkungen auf den Körper) und seine Wirksamkeit von IMR-687 gegen ein Placebo bei 93 Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren mit SCD.
Die Studie wurde in vier Teilstudien unterteilt: zwei testeten IMR-687 allein (Gruppe A und A1) und die anderen beiden (Gruppe B und B1) bewerteten die Therapie in Kombination mit Hydroxyharnstoff – einer zugelassenen Behandlung zur Verringerung der Häufigkeit von Schmerzkrisen und der Notwendigkeit von Bluttransfusionen bei SCD—Patienten.
Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip entweder 50 mg oder 100 mg IMR-687 oder ein Placebo einmal täglich für vier oder 12 Wochen erhalten, wonach diejenigen, die IMR-687 erhielten, ihre Dosen bis Woche 16 oder 24 verdoppelt hatten.Frühere Zwischendaten aus Gruppe A zeigten, dass die Therapie im Allgemeinen sicher war und zu einem Anstieg des fetalen Hämoglobins und der Anzahl der roten Blutkörperchen führte, die fetales Hämoglobin oder F-Zellen enthielten, wenn sie in den höchsten Dosen (100 mg und 200 mg) verabreicht wurden.
Die neu veröffentlichten Ergebnisse konzentrierten sich auf die Daten der insgesamt 18 Patienten der Gruppe A1 und der 14 Patienten der Gruppe B1.
Die Teilnehmer beider Gruppen erhielten entweder ein Placebo für 24 Wochen oder 50 mg (Gruppe B1) oder 100 mg (Gruppe A1) IMR-687 für vier Wochen, wonach die Dosis bis Woche 24 verdoppelt wurde (etwa sechs Monate). Die Gruppe B1 wurde ebenfalls mit Hydroxyharnstoff behandelt.Die Ergebnisse zeigten, dass das Sicherheitsprofil von IMR-687 mit dem in früheren Analysen berichteten übereinstimmte, wobei die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Nebenwirkungen) SCD mit Krise, Übelkeit und Kopfschmerzen einschlossen.
In Gruppe A1 kam es bei einem geringeren Anteil der mit IMR-687 behandelten Patienten zu VOCs/SCPCs als bei Patienten unter Placebo (58% vs. 83%) — ein Rückgang um 25%. Die Rate der VOC-bedingten Krankenhauseinweisungen war in der IMR-687-Gruppe ebenfalls doppelt so niedrig wie in der Placebogruppe (33% vs. 66%).Bemerkenswerterweise wurden nach sechsmonatiger IMR-687-Behandlung keine signifikanten Veränderungen der Hämoglobinspiegel und des fetalen Hämoglobins sowie der Anzahl der F-Zellen beobachtet, obwohl ein Anstieg der fetalen Hämoglobinspiegel beobachtet wurde, wenn die Dosis nach vier Wochen verdoppelt wurde.
Die Einleitung der höchsten Dosis (200 mg) war auch mit einer stärkeren Verringerung der Biomarker für Hämolyse (Zerstörung roter Blutkörperchen), Entzündung und Herzstress verbunden.
Dosisabhängige Reduktionen der Hämolysemarker wurden auch bei den Teilnehmern der Gruppe B1 beobachtet, die die Kombinationstherapie erhielten, aber die Entzündungswerte und die Biomarker für Herzstress nahmen im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung leicht zu.Darüber hinaus waren trotz eines allgemeinen Anstiegs der fetalen Hämoglobinspiegel und der F-Zellen bei Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, ihre VOC / SCPC- und VOC-bezogenen Krankenhauseinweisungen ähnlich wie bei Hydroxyurea plus Placebo.
Die Gesamtdaten der Studie zeigten, dass IMR-687 als Einzeltherapie und in Kombination mit Hydroxyharnstoff in allen Dosisstufen im Allgemeinen gut vertragen wurde, so die Autoren, und dass die beiden Behandlungsschemata ein ähnliches pharmakokinetisches Profil aufwiesen.
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