Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind zu einem integralen Bestandteil vieler Krebstherapien geworden und ihre Bedeutung wächst weiter, da zahlreiche Immuntherapeutika in die aktive präklinische Entwicklung und klinische Studien einbezogen werden. Die meisten der klinisch zugelassenen Immuntherapeutika basieren auf der Modulation der T-Zell-Aktivierung entweder durch eine therapeutische Blockade des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA-4), des programmierten Todes-1-Rezeptors (PD-1) oder des programmierten Todes-Liganden 1 (PD-L1) .

Positive therapeutische Wirkungen der Immuntherapie wurden bei der Behandlung von malignen Melanomen, Nierenzellkarzinomen, Hodgkin-Lymphomen, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses, Kolonkarzinomen, Ovarialkarzinomen und Urothelkarzinomen nachgewiesen, was teilweise zu einer wesentlichen Verbesserung des Überlebens der Patienten führte . Trotz einer starken und positiven therapeutischen Wirkung können Immun-Checkpoint-Inhibitoren atypische Reaktionsmuster aufweisen, wie verzögerte Tumorgrößenreduktion, gemischte Reaktion oder eine anfängliche Tumorlastzunahme aufgrund einer Zunahme der Läsionsgröße und / oder des Auftretens neu nachweisbarer Tumorläsionen mit anschließender Abnahme der Tumorlast, der sogenannten Pseudoprogression . Darüber hinaus wurde eine Hyperprogression nach Initialisierung der Immuntherapie als ≥ 2-facher Anstieg der Tumorwachstumskinetik im Vergleich zum prätherapeutischen Zustand beschrieben . Darüber hinaus konnten immunbedingte unerwünschte Ereignisse wie Immuntherapie-assoziierte Pneumonitis, Colitis, Hypohysitis, Thyreoiditis, Pankreatitis und Arthritis während verschiedener Immuntherapien beobachtet werden .

Die Häufigkeit von Pseudoprogression sowie immunbedingten unerwünschten Ereignissen ist sehr variabel, abhängig von der primären Krankheitsstelle, dem spezifischen Immuntherapeutikum und der Verwendung von Arzneimittelkombinationen. In einem Artikel von Wolchok et al., es wurde offenbart, dass pseudoprogression im bösartigen melanoma unter Ipilimumab (anti-CTLA-4) mit nachfolgenden Therapieantworten, die in ungefähr 13 % von progressiven Patienten vorkommen. In: Hodi et al. berichtete Pseudoprogression mit Nivolumab (Anti-PD-1) Behandlung bei etwa 8% der untersuchten Patienten . In Bezug auf Pembrolizumab (Anti-PD-1) haben Hodi et al. patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom zeigten eine frühe Pseudoprogression (≥25% Zunahme der Tumorlast in Woche 12, nicht bestätigt als progressive Erkrankung bei nachfolgender Nachuntersuchung) in etwa 5% und eine späte Pseudoprogression in etwa 3% der Fälle (≥25% Zunahme der Tumorlast bei jeder bildgebenden Untersuchung nach Woche 12, nicht bestätigt als progressive Erkrankung bei nachfolgender Nachuntersuchung), was einer Gesamtpseudoprogressionsrate von etwa 7% entspricht. Im Vergleich zum Melanom sind die Daten zur Pseudoprogression für andere Tumorentitäten spärlich, weisen jedoch auf niedrigere Pseudoprogressionsraten hin, z. bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) wurde berichtet, dass die Pseudoprogressionsraten 0-3,2% der Progressionen ausmachten , während sie bei Nierenzellkarzinomen und Blasenkrebs nur etwa 1, 8 bzw. 1, 5% betrugen . In ähnlicher Weise wurde berichtet, dass die Pseudoprogressionsrate bei Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses bei etwa 2% lag . Alle diese Daten zeigen jedoch, dass eine Zunahme der Tumorgröße eher eine echte Tumorprogression als eine Pseudoprogression ist. Einige Patienten mit echter Pseudoprogression haben jedoch einen Gesamtergebnisvorteil, wenn sie die Immuntherapie fortsetzen (Abb. 1).

Beispiel einer Pseudoprogression bei einem Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs. Zielläsion: Nach anfänglicher Zunahme des Lungenkrebses zeigte die Läsion eine nachfolgende Schrumpfung. Nichtzielläsion: anfängliche Zunahme eines parakardialen Lymphknotens. Neue messbare Läsion: beim ersten Follow-up neue perirektale Weichteilläsion (17 mm), die bei den folgenden Untersuchungen abnahm. Neue nicht messbare Läsion: weitere kleine neue perisplenale Läsion (9 mm), die nach 4 Monaten vollständig verschwunden ist

Die radiologische Ansprechbewertung klassischer zytostatischer und zytotoxischer Tumortherapien mit den „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ (RECIST 1.1) wurde in zahlreichen klinischen Studien erfolgreich validiert und damit RECIST 1.1 stellen die derzeit am häufigsten angewandten Reaktionskriterien bei soliden Tumoren dar . Bezüglich der Beurteilung des Therapieansprechens unter Immuntherapie wurde jedoch gezeigt, dass die atypischen Ansprechmuster in einigen Fällen zu einer falschen Bestimmung des Ansprechstatus führen können. Im Falle einer messbaren Läsionszunahme oder des Nachweises einer zuvor okkulten Tumorläsion würde RECIST 1.1 die potenzielle Pseudoprogression und Langzeitwirksamkeit der Immuntherapie nicht erkennen. Da signifikantes Tumorwachstum und / oder neu nachweisbare Tumorläsionen in der Regel als progressive Erkrankung (PD) eingestuft werden basierend auf RECIST 1.1, Dies könnte zu einem fehlerhaften Abbruch der Behandlung und einem ungerechtfertigten Ausschluss des Patienten aus klinischen Studien führen.

iRECIST-Kriterien

Um diese Einschränkung von RECIST 1.1 bei Pseudoprogression unter Immuntherapie anzugehen, haben Wolchok et al. 2009 wurden erstmals modifizierte ‚immune-related Response Criteria‘ (irRC) basierend auf den WHO-Kriterien entwickelt. In den Jahren 2013 und 2014 wurden bidimensionale irRC an die unidimensionalen irRECIST-Kriterien (immune-related RECIST) angepasst . Laut irRC und irRECIST sollen zur Summe der Zielläsionen neue messbare Tumorläsionen addiert werden, während nur ein signifikanter Anstieg (irRC ≥25%; irRECIST ≥20%) zur Bestimmung der Tumorprogression führt (iPD = ‚immune-related progressive disease‘). Ein Kritikpunkt in Bezug auf diese Kriterien, insbesondere irRC, war, dass nicht messbare Tumorläsionen (d. h. Nichtzielläsionen) nicht zur Tumorprogression beitrugen. Darüber hinaus wurde bei stabilen oder nur geringfügigen Größenabnahmen nach Pseudoprogression die iPD gemäß irRC und irRECIST bestätigt. In den folgenden Jahren wurden verschiedene Interpretationen von irRC und irRECIST vorgeschlagen, was zu großen Inkonsistenzen zwischen verschiedenen Studien führte, je nachdem, welches Antwortbewertungsprotokoll verwendet wurde. Um dieses Problem anzugehen, hat die offizielle RECIST-Arbeitsgruppe (http://www.eortc.org/recist) 2017 die neue IRECIST-Richtlinie zur Beurteilung des Ansprechens auf eine Immuntherapie in klinischen Studien veröffentlicht.

iRECIST – wie es geht

Die in iRECIST verwendeten Grundprinzipien zur Definition von Tumorläsionen als messbar oder nicht messbar und zur Beurteilung von Tumorreaktionen bleiben gegenüber RECIST 1.1 unverändert. Die wichtigste Änderung besteht in der Einführung eines zusätzlichen Follow-ups, um eine ‚unbestätigte‘ Tumorprogression nach anfänglicher Vergrößerung zu bestätigen oder zurückzuziehen. Ähnlich wie RECIST 1.1 basiert iRECIST in erster Linie auf dem Einsatz von Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), wobei auch die Einbeziehung klinisch sichtbarer oberflächlicher Läsionen in das maligne Melanom möglich ist . Bevorzugt sind kontrastverstärkte CT- oder MRT-Untersuchungen mit einer Schichtdicke ≤5 mm, um eine hohe Reproduzierbarkeit zu erreichen. Transversale (axiale) Orientierung könnte aufgrund einer höheren Reproduzierbarkeit bei nachfolgenden Nachuntersuchungen bevorzugt sein, aber sagittale oder koronale Orientierung könnte für einige Tumorstellen, z.B. Metastasen im Rückenmark, bevorzugt sein. Die identische Scheibenorientierung muss jedoch bei der nachfolgenden Nachverfolgung beibehalten werden. Im Allgemeinen sollten Weichteilläsionen bevorzugt im Weichteilfenster und Lungenläsionen im Lungengewebefenster gemessen werden. In einigen Fällen kann jedoch die Messung von Lungenläsionen im Weichteilfenster bevorzugt sein, z. B. bei Vorhandensein benachbarter Lungengefäße oder Atelektasen. Die alleinige Verwendung einer Sonographie oder eines niedrig dosierten FDG-PET/CT ohne kontrastmittelverstärkte Aufnahmen ist nicht gestattet. Funktionelle Bildgebungsinformationen, wie die FDG-Positivität von Läsionen, können zusätzlich in RECIST 1 berücksichtigt werden.1 zur Unterstützung der Bestimmung eines vollständigen Ansprechens (iCR) oder einer fortschreitenden Erkrankung (iPD), es wird jedoch keine Klassifizierung der metabolischen Reaktion durchgeführt .

Baseline Evaluation

Die Baseline-Untersuchung soll so kurz wie möglich vor Beginn der Immuntherapie durchgeführt werden; In den meisten Studien beträgt das längste akzeptable Intervall zwischen Baseline-Scan und Therapiebeginn 4 Wochen. Zu Studienbeginn wird iRECIST ähnlich wie RECIST 1.1 verwendet, um die Gesamttumorlast durch Definition von Ziel- und Nichtzielläsionen zu bestimmen. Dazu wird zwischen messbaren und nicht messbaren Zielläsionen (TL) und Nichtzielläsionen (Non-TL) unterschieden (Abb. 2) .

Schematische Übersicht zur Baseline- und Follow-up-Beurteilung nach iRECIST

Grundsätzlich sind alle messbaren soliden Tumormanifestationen mit einem minimalen Long-Axis-Durchmesser (LAD) ≥ 10 mm (oder mindestens doppelter Schichtdicke), knotenläsionen mit einem kurzen Achsendurchmesser (SAD) ≥ 15 mm und klinische Messungen oberflächlich lokalisierter Tumorläsionen ≥10 mm (fotografisch mit einem Maßband dokumentiert) können als Zielläsionen definiert werden. Von diesen potentiellen Zielläsionen können analog zu RECIST 1.1 innerhalb von iRECIST bis zu 5 Läsionen pro Patient bestimmt werden, von denen maximal 2 Läsionen pro Organ als Zielläsionen definiert werden können. Unter gepaarten Organen, wie Lunge oder Nieren, und Organsystemen, wie dem Skelett- oder Lymphonodensystem, wird eine Organgruppe verstanden, für die maximal 2 Zielläsionen definiert werden können. Die einzelnen quantitativen Messergebnisse der ausgewählten Zielläsionen werden notiert und als Baseline-Zielsumme dokumentiert. Diese Baseline-Summendurchmesser werden als Referenz verwendet, um eine objektive Tumorregression oder -progression in der messbaren Dimension der Krankheit weiter zu charakterisieren.

Nichtzielläsionen sind Läsionen, die nicht mit ausreichender Reproduzierbarkeit gemessen werden können, z.B. solide Tumorläsionen < 10 mm, Lymphknotenmetastasen mit einem Durchmesser zwischen 10 und 14 mm und Tumormanifestationen ohne klare Grenzen wie infiltrative Organmetastasen, Lymphangitis carcinomatosa oder Läsionen mit sehr variablen Verteilungsmustern, wie maligner Pleura- und Perikarderguss oder Aszites. Zusätzlich zu diesen Nicht-TL werden alle anderen potentiell messbaren Zielläsionen, die nicht für die Kategorie TL ausgewählt wurden, ebenfalls der Nicht-TL-Kategorie hinzugefügt. Mehrere Tumorläsionen eines Organs könnten zu einer Organgruppe zusammengefasst werden, wie z. B. multiple Lungenmetastasen oder diffuse Lebermetastasen. Nicht-TL werden qualitativ als ‚vorhanden‘ dokumentiert und erfordern keine spezifische Angabe der quantitativen Größe oder absoluten Anzahl. Dieses Verfahren soll eine lückenlose Läsionsdokumentation bei unzähligen Metastasen gewährleisten.

Gemäß RECIST 1.1 gibt es spezifische Empfehlungen zu Knochenläsionen, zystischen Läsionen und Läsionen, die zuvor mit lokaler Therapie behandelt wurden. Erstens könnten osteolytische Knochenläsionen oder gemischte lytisch-blastische Läsionen mit einer messbaren Weichteilkomponente ≥10 mm als TL angesehen werden. Osteoblastische Knochenläsionen stellen jedoch keine TL dar. Zweitens könnten zystische metastatische Läsionen ≥10 mm als TL angesehen werden. Wenn jedoch nicht zystische TL bei demselben Patienten vorhanden sind, sollten diese bevorzugt werden. Schließlich sollten Läsionen mit vorheriger lokaler Behandlung, z. B. Strahlentherapie oder Biopsie, in der Regel nicht als Zielläsionen betrachtet werden, es sei denn, es wurde danach eine deutliche Tumorprogression nachgewiesen.

Follow-up

Für iRECIST wird eine regelmäßige Beurteilung des Follow-up-Ansprechens alle 6-12 Wochen empfohlen. Während des iRECIST-Follow-up-Monitorings müssen gemäß RECIST 1.1 alle zu Studienbeginn definierten TL quantitativ neu gemessen und alle Nicht-TL qualitativ neu bewertet werden (Abb. 2). Die Messung des maximalen Durchmessers der TL am neuen Follow-up erfolgt unabhängig von der bisherigen Richtung der Messung innerhalb der Läsion bzw. Slice-Position, jedoch immer in identischer Slice-Orientierung. Falls eine Zielläsion als zu klein für die Messung gemeldet wird, aber immer noch sichtbar ist, kann ein Standardwert von 5 mm verwendet werden. In dem seltenen Fall, dass sich eine Zielläsion in zwei separate Läsionen aufteilt, sollten die separaten Messungen der Läsionen zur Zielläsionssumme addiert werden. Falls Zielläsionen koaleszieren und radiologisch nicht mehr trennbar sind, sollte der maximal längste Durchmesser für die koaleszierte Läsion angegeben und die andere Läsion mit 0 mm notiert werden. Selbst unter einer hochwirksamen Behandlung werden sie in den meisten Fällen nie vollständig verschwinden und nur auf ihre physiologische Größe schrumpfen. Lymphknoten gelten als tumorfrei, sobald ihre Größe < 10 mm beträgt, aber die Messungen sollten in allen nachfolgenden Follow-ups aufgezeichnet werden, um das Fortschreiten bei einer geringfügigen Zunahme der Größe, z. B. von 9 mm auf 11 mm, nicht zu übertreiben. Dies bedeutet, dass bei der Bildung von Lymphknotenmetastasen die Tumorlast auch bei vollständigem Ansprechen meist nicht „Null“ wird. Bitte beachten Sie, dass eine TL, die bei der Baseline-Beurteilung definiert wurde, immer eine TL bleibt, auch wenn sie eine Größenreduktion auf weniger als 10 mm aufweist. In ähnlicher Weise bleibt eine Nicht-TL, die eine Größenzunahme von mehr als 10 mm bei der Nachuntersuchung ergibt, eine Nicht-TL, könnte jedoch für eine ‚eindeutige Progression‘ in Frage kommen, wenn sich die Nichtzielkrankheit insgesamt erheblich verschlechtert.

In Bezug auf die messbare TL kann die proportionale Änderung der Summe der Zielläsionen mit der Formel berechnet werden: Änderung in = ((∑Follow-up – ∑Baseline/ ∑Nadir)/ ∑Baseline/ ∑Nadir) * 100. Nehmen Sie als Referenz die kleinste Zielsumme in der Studie, den sogenannten Nadir, der die Basiszielsumme sein könnte, wenn dies die kleinste Summe in der Studie ist.

Nicht-TL werden qualitativ, d.h. visuell, entweder als ‚vorhanden‘, ‚verschwunden‘ oder ‚eindeutig Progression‘ bewertet. Bei der Bestimmung eines ‚eindeutigen Fortschreitens‘ von Non-TL sollte die Gesamttumorlast immer proportional berücksichtigt und sorgfältig abgewogen werden, da dies notwendigerweise die Klassifizierung einer ‚progressiven Erkrankung‘ implizieren würde, auch wenn alle anderen Läsionen stark oder sogar vollständig angesprochen haben. Im Zweifelsfall sollte der zuständige Onkologe konsultiert werden.

Im Gegensatz zu RECIST 1.1, wo neue Tumorläsionen qualitativ betrachtet werden und direkt ‚fortschreitende Krankheit‘ und Studienende bezeichnen, werden sie innerhalb von iRECIST in neue messbare und nicht messbare Läsionen unterschieden. Obwohl neue Tumorläsionen innerhalb von iRECIST ebenfalls als Tumorprogression eingestuft werden, zählt diese Progression zunächst als ‚unbestätigte progressive Erkrankung‘ (iUPD), die in einem speziellen früheren Follow-up nach 4-8 Wochen neu bewertet werden könnte. Für die Klassifizierung als neue messbare oder nicht messbare Tumorläsionen werden die gleichen Kriterien wie für die Baseline-Untersuchung mit maximal 5 messbaren neuen Zielläsionen pro Patient bzw. 2 pro Organ angewendet, die zum Zeitpunkt des ersten Auftretens als separate Gruppe gemessen werden, während das Summenprodukt aller neuen messbaren LÄSIONEN bestimmt wird. Die neuen nicht messbaren Läsionen sind qualitativ ähnlich wie die Nicht-TL zu Studienbeginn dokumentiert. Tumorläsionen, die zum ersten Mal in einer zuvor nicht untersuchten Körperregion diagnostiziert wurden, werden gemäß RECIST 1.1 ebenfalls als neue Läsionen klassifiziert. Der Grund für dieses Verfahren ist, dass die Erweiterung der Bildgebung auf eine bisher nicht untersuchte Region, die zur Erkennung neuer Tumorläsionen führt, in der Regel durch das Auftreten neuer klinischer Symptome ausgelöst wird.

Im Falle einer neuen unklaren Läsion, z. aufgrund seiner geringen Größe sollte diese Läsion vorzugsweise als ‚Befund‘ vermerkt werden, die Therapie sollte fortgesetzt werden, und eine Nachuntersuchung könnte klären, ob es sich um eine wirklich neue Krankheit handelt. Wenn die wiederholte Untersuchung eine neue Tumorläsion bestätigt, sollte die Progression anhand des Datums des ersten Scans deklariert werden, an dem die Läsion zum ersten Mal erkannt wurde.

Ansprechen auf die Therapie

Das Gesamtansprechen nach iRECIST ergibt sich aus der Kombination von Veränderungen in TL und Non-TL sowie der möglichen Erkennung und Veränderung neuer messbarer und nicht messbarer Tumorläsionen. Das objektive Ansprechen im Rahmen der Immuntherapie (mit dem Präfix ‚i‘ für immunbezogen) wird unterschieden in:

• Vollständiges Ansprechen (iCR), das das vollständige Verschwinden von TL und Nicht-TL beschreibt. Alle Lymphknoten müssen nicht pathologisch groß sein (< 10 mm SAD).

• Partielles Ansprechen (iPR), das auftritt, wenn die Tumorlast des TL im Vergleich zum Ausgangswert um ≤30% verringert ist, oder im Falle einer vollständigen Remission des TL, wenn ein oder mehrere Nicht-TL noch unterschieden werden können.

• Stabile Erkrankung (iSD), die zu bestimmen ist, wenn die Kriterien der iCR oder iPR nicht erfüllt sind und keine Tumorprogression vorliegt.

Im Falle einer Tumorprogression und um die Differenzierung der wahren Tumorprogression von der Pseudoprogression bei klinisch stabilen Patienten zu erleichtern, schlägt iRECIST vor, zuerst zu bestimmen:

• unbestätigte progressive Erkrankung (iUPD) aufgrund eines Anstiegs der Summe aller TL um mindestens ≥20% (aber mindestens ≥5 mm) im Vergleich zum Zeitpunkt mit der niedrigsten TL-Summe (Nadir) oder eines eindeutigen Fortschreitens von Nicht-TL oder durch das Auftreten neuer messbarer und / oder nicht messbarer Tumorläsionen.

Diese zunächst unbestätigte Tumorprogression könnte durch ein nachfolgendes Follow-up bestätigt werden, bei dem:

• Eine bestätigte progressive Erkrankung (iCPD) liegt vor, wenn ein weiterer Fortschritt der Zielsumme (≥ 5 mm) oder ein weiterer Fortschritt der Nicht-TL und / oder ein Fortschritt der neuen messbaren und nicht messbaren Läsionen vorliegt entweder in der Anzahl oder in der Größe (Summe ≥5 mm).

Im Falle einer iUPD sollte das Follow-up zur Neubewertung und Diagnose einer möglichen Pseudoprogression nach 4-8 Wochen früher durchgeführt werden, im Gegensatz zu dem regelmäßig empfohlenen Zeitintervall von 6-12 Wochen. Falls die Tumorprogression nicht bestätigt wird und TL, Non-TL und neue Läsionen unverändert bleiben, sollte der iUPD-Status beibehalten und die nachfolgende Nachsorge gemäß dem regulären Zeitplan durchgeführt werden, z. B. nach 8, 16 und 24 Wochen. Wenn die Tumorlast um mehr als 20% abnimmt, sollte dies als iSD betrachtet werden; Wenn es weniger als 30% abnimmt, sollte dies als iPR betrachtet werden. Wenn Tumorläsionen vollständig verschwinden, gibt es iCR auch nach iUPD.

In iRECIST wird jedoch eindeutig empfohlen, die Fortsetzung der Immuntherapie im ersten Stadium der Tumorprogression (iUPD) sorgfältig zu prüfen. Diese Entscheidung sollte sowohl mit dem Patienten als auch mit den überweisenden Ärzten gründlich und kritisch diskutiert werden und nur bei subjektiv stabiler Tumorerkrankung oder klinisch vermuteter Pseudoprogression getroffen werden. Neue Läsionen in einem potentiell kurativen Therapieansatz könnten biopsiert werden, um eine zuverlässigere Differenzierung der seltenen Pseudoprogression von einer häufiger fortschreitenden Erkrankung zu ermöglichen und eine frühzeitige Modifikation der Tumortherapie einleiten zu können, bevor der Patient sie aufgrund einer körperlichen Verschlechterung nicht mehr verträgt. Für den Fall, dass eine Biopsie technisch nicht oder nur mit einem signifikant erhöhten Risiko durchführbar ist, kann die Bestätigung des weniger wahrscheinlichen verzögerten Therapieansprechens durch eine Nachsorge nach 4-8 Wochen bei subjektiv stabilen Tumorpatienten während dieses Zeitraums dargestellt werden.

Gemäß RECIST 1.1 war die RECIST-Arbeitsgruppe nicht der Ansicht, dass ausreichende Daten verfügbar waren, um die Implementierung eines metabolischen und / oder funktionellen Bildgebungsansprechparameters zu empfehlen. Ausnahme ist die Verwendung von FDG-PET-Bildgebung als Ergänzung zur Bestimmung der Progression, wenn ein positives FDG-PET bei Follow-up entspricht einer neuen durch CT bestätigten Krankheitsstelle . Die aktuelle Literatur unterstützt jedoch nicht die nicht-invasive Differenzierung der wahren Progression von der Pseudoprogression durch PET / CT.

Für iRECIST ist das beste Gesamtansprechen (iBOR) das beste Zeitpunktansprechen, das vom Beginn der Immuntherapie bis zum Ende der Studienbehandlung aufgezeichnet wurde. iUPD überschreibt keine nachfolgende beste Gesamtantwort von iSD, iPR oder iCR.