Obwohl Antikörper, die auf inhibitorische Immun-Checkpoints abzielen, in den letzten zehn Jahren für den Erfolg der Krebsimmuntherapie von zentraler Bedeutung waren, deuten Hinweise darauf hin, dass stimulierende Checkpoints für die Erzeugung einer wirksamen Antitumorreaktion gleichermaßen wichtig sind. Beträchtliche Anstrengungen haben sich auf die Entwicklung von Agonisten von costimulatory Empfängern, einschließlich OX40 konzentriert.1-3

Die differenziertere Rolle dieser Rezeptoren und die mit der Entwicklung von Agonisten-Antikörpern verbundenen Herausforderungen haben sich als bedeutende Stolpersteine für die klinische Translation erwiesen,4 aber viele Pharmaunternehmen setzen ihre Verfolgung in der Hoffnung fort, dass sich neue Arzneimittelstrategien als erfolgreich erweisen werden.5

Daten aus laufenden klinischen Studien, die kürzlich auf Konferenzen vorgestellt wurden, haben mehrere dieser neuartigen Medikamente hervorgehoben und OX40 wieder in den Fokus gerückt.6-8

T-Zell-Costimulation

Die vollständige Aktivierung von naïven T–Zellen erfordert nicht nur die Interaktion zwischen dem T-Zell-Rezeptor (TCR) und an den Haupthistokompatibilitätskomplex gebundenen Peptiden auf der Oberfläche einer Antigen-präsentierenden Zelle (APC), sondern auch ein sekundäres Signal, das von costimulatorischen Molekülen auf der APC bereitgestellt wird, die an ihre Rezeptoren auf der T-Zelle binden (Abbildung 9).9-12

Abbildung. OX40 Wirkungsmechanismen 9

Der prototypische costimulatorische Rezeptor CD28 wird auf naïven T-Zellen exprimiert und liefert das anfängliche costimulatorische Signal, wenn er an seinen Liganden gebunden ist, aber eine Reihe anderer Rezeptoren und Liganden werden auch in den Stunden und Tagen nach der T-Zell-Aktivierung hochreguliert. Diese halten die T-Zell-Aktivierung aufrecht und vertiefen die T-Zell-Reaktion, indem sie die Proliferation und das Überleben steigern und die Priming-, Differenzierungs- und Effektorfunktionen verschiedener T-Zell-Untergruppen optimieren.4,10,11

Zu den costimulatorischen Rezeptoren gehört OX40, 1 der 29 bekannten Mitglieder der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor (TNFR) -Superfamilie; 6 dieser Familienmitglieder, einschließlich OX40, werden als Immun-Costimulatoren klassifiziert.4 Die Expression von OX40 wird sowohl auf CD4- als auch auf CD8-positiven T-Zellen zwischen 12 und 24 Stunden nach TCR-Engagement hochreguliert und dann 48 bis 96 Stunden später allmählich herunterreguliert.10,13,14

Der einzige bekannte Ligand ist OX40L, der ähnlich transient auf aktivierten APCs exprimiert wird. OX40L findet sich auch auf anderen Zelltypen, einschließlich aktivierter natürlicher Killer- und B-Zellen, sowie nichthämatopoetischen Zellen wie glatten Muskeln und Endothelzellen. OX40 erfordert Clustering für eine effiziente Aktivierung. Um dies zu erleichtern, enthält OX40L konservierte TNF-Homologiedomänen, durch die es Trimere bildet, die gleichzeitig an 3 OX40-Rezeptormoleküle binden können.10-12

Wie andere Mitglieder der TNFR-Superfamilie ist OX40 ein Transmembranprotein. Durch seinen zytoplasmatischen Schwanz bindet OX40 an Mitglieder der TNFR-assoziierten Faktor (TRAF) -Familie von Adapterproteinen, speziell TRAFs 2, 3 und 5. TRAFs erleichtern die Aktivierung von nachgeschalteten Signalkaskaden, wobei der nukleare Faktor-Kappa-B-Signalweg (NFkB) am besten charakterisiert ist und letztendlich eine Reihe unterschiedlicher Effekte in T-Zellen hervorruft, abhängig von der spezifischen Teilmenge.10-12

Gas geben

Trotz des Erfolgs von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) sprechen viele Patienten nicht an, und die Entwicklung von Resistenzen begrenzt den dauerhaften Nutzen für andere. Costimulatorische Rezeptoren werden seit langem als alternatives und potenziell komplementäres Ziel verfolgt.2,3

Präklinische Studien haben gezeigt, dass agonistische OX40-Antikörper die T-Zell–Aktivierung fördern und die T-Zell-vermittelte Antitumorimmunität verbessern können, was zu Tumorregression und Überlebensvorteilen in einer Vielzahl von Krebsmodellen führt.15-17

Der erste OX40-Agonist, der in die klinische Erprobung kam, war 9B12, ein monoklonaler Mausantikörper, der vom Providence Portland Medical Center und AgonOx, beide in Portland, Oregon, entwickelt wurde. Der Agent wurde später in MEDI6469 umbenannt, als AgonOx sein OX40-Programm an MedImmune, ein AstraZeneca-Unternehmen, lizenzierte.4,9,18,19

In einer First-in-Human-Studie mit 9B12/ MEDI6469 (NCT01644968) gab es keine Tumorreaktionen, obwohl bei 40% der Patienten eine Regression von mindestens 1 metastasierten Läsion auftrat. Die Behandlung wurde gut vertragen und es gab signifikante Hinweise auf eine immunmodulatorische Aktivität.20

Eine humanisierte Version dieses Antikörpers, MEDI0562 (Tavolimab), wurde anschließend entwickelt, um zu verhindern, dass Patienten humane Anti-Maus-Antikörper bilden, was die Anzahl der Dosen in der obigen Studie begrenzte.20 In einer Phase-1-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT02318394) traten keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auf, und 1 Patient zeigte ein partielles Ansprechen (PR), das 16 Wochen dauerte.21 AstraZeneca hat die Entwicklung von MEDI6469 und MEDI0562 inzwischen eingestellt,5 letzteres wird jedoch noch von akademischen Gruppen untersucht.

Zwei bemerkenswerte OX40-Agonisten, MOXR0916 und PF-04518600, wurden getestet22-25; Die Entwicklung des ersteren wurde jedoch 2019 vollständig eingestellt,5 und letzterer ist nicht mehr in der Entwicklungspipeline von Pfizer aufgeführt.26 Insgesamt haben OX40-Agonisten als Monotherapie die Erwartungen mit nur mäßiger Antitumoraktivität nicht erfüllt.Laut Experten auf diesem Gebiet liegt ein Teil des Problems in den Herausforderungen, die mit der Entwicklung von Agonisten-Antikörpern verbunden sind. Da Antagonisten-Antikörper eine klassische Dosis-Wirkungs-Beziehung aufweisen, eignen sie sich gut für Dosiskalationsstudien. Die Suche nach der höchsten tolerierbaren Dosis von Rezeptoragonisten hat jedoch das Potenzial, T-Zellen auszuschöpfen und jede Antitumorwirksamkeit zu negieren.4,5

Wichtige Überlegungen für die Entwicklung optimaler Agonisten-Antikörper umfassen Bindungsaffinität, Epitopauswahl, Wertigkeit und Rezeptorbelegung. Da das costimulatorische Rezeptorclustering der Schlüssel zur Signalaktivierung ist, die durch native Ligandenbindung induziert wird, muss ein Agonistenantikörper in der Lage sein, diesen Effekt zu reproduzieren.4,5

Herkömmliche bivalente Antikörper, die mit nur 2 Rezeptoren pro Antikörpermolekül interagieren können, haben eine geringe oder keine intrinsische Agonistenaktivität und sind abhängig von einer sekundären Vernetzung von Antikörper-Rezeptor-Komplexen, die durch Wechselwirkung zwischen ihrer Fc-Region und dem Fcy-Rezeptor (FcyR) verursacht wird.27,28

Nutzen der Kombinationstherapie

Trotz Rückschlägen besteht immer noch ein erhebliches Interesse an OX40-zielgerichteten Medikamenten (Tabelle), aber der Fokus hat sich auf die Kombinationstherapie verlagert. Die beliebteste Strategie besteht darin, OX40-Agonisten mit ICIs zu kombinieren, basierend auf dem präklinischen Nachweis von Synergien, obwohl die Verabreichung der Medikamente in der richtigen Reihenfolge bei diesen Kombinationen eine entscheidende Überlegung sein kann.29,30

Tabelle. Ausgewählte Studien mit OC40-zielgerichteten Medikamenten in der aktiven klinischen Entwicklung

GlaxoSmithKline entwickelt einen humanisierten OX40-Antikörper, GSK3174998, der in mehreren laufenden klinischen Studien in Kombination mit verschiedenen Medikamenten evaluiert wird. Ergebnisse der kürzlich abgeschlossenen Phase-1-ENGAGE-1-Studie (NCT02528357) wurden auf der virtuellen Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) 2020 berichtet I.

Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden mit eskalierenden Dosen von GSK3174998 (0,003-10 mg / kg) intravenös alle 3 Wochen als Monotherapie (Teil 1; n = 45) oder in Kombination mit 200 mg Pembrolizumab (Teil 2; n = 96). In Teil 1 hatte 1 Patient eine PR und 1 eine stabile Erkrankung (SD), beide bei einer Dosis von 0, 3 mg / kg. In Teil 2, dort gab es 2 vollständige Antworten, 7 PRs, und 9 Patienten mit SD in Dosen von 0.01 bis 3 mg/ kg. Ein klinischer Nutzen wurde sowohl bei mit PD-1/PD-L1–Inhibitoren vorbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Patienten beobachtet.

In Teil 2 gab es 2 DLTs (nicht bösartiger Pleuraerguss Grad 3 bei 0,03 mg / kg und Myokarditis Grad 1 bei 10 mg/ kg). Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs), die überwiegend Grad 1 und 2 waren, umfassten Durchfall und Müdigkeit in Teil 1 und Müdigkeit und Übelkeit in Teil 2.31

Mit neuen Strategien vorankommen

Um die Notwendigkeit des Rezeptor-Clusterings anzugehen, kann die Modifizierung der Fc-Region des Antikörpers zur Verbesserung der FcyR-Bindung eine wirksame Strategie sein, aber auch mehrere der Effektorfunktionen von Antikörpern, einschließlich der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität, verstärken. Obwohl dies vorteilhaft sein kann und eine zusätzliche Antitumorwirkung bietet, könnte es auch zu einer Erschöpfung der T-Zellen führen, die durch den costimulatorischen Agonisten-Antikörper aktiviert werden, und somit seine Antitumor-Immuneffekte verringern.27

Eine alternative Strategie besteht darin, die Wertigkeit zu erhöhen. Inhibitrx entwickelt INBRX-106, einen sechswertigen monoklonalen OX40-Antikörper, der 6 OX40-Rezeptoren pro Arzneimittelmolekül binden kann. Es wurde gezeigt, dass es bivalente Antikörper in präklinischen Tests übertrifft, so die Website des Unternehmens.32

Bispezifische Antikörper, die 2 verschiedene Ziele angreifen sollen, werden ebenfalls untersucht.

ATOR-1015 zielt auf OX40 und den coinhibitorischen Rezeptor CTLA-4 ab. Eine Phase-1-First-in-Human-Studie (NCT03782467) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ist im Gange, und vorläufige Ergebnisse wurden auf dem virtuellen wissenschaftlichen Programm der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 vorgestellt. ATOR-1015 wurde intravenös alle 2 Wochen in eskalierenden Dosen von 0,043 bis 600 mg verabreicht. Die Patienten waren stark vorbehandelt, nachdem sie im Median 5 vorherige Therapielinien erhalten hatten.

Daten von 21 Patienten, die bisher dosiert wurden, zeigten ein bestes Ansprechen von SD. Es gab keine DLTs und TRAEs wurden bei 11 Patienten berichtet, am häufigsten infusionsbedingte Reaktionen und Hautausschläge. Es wurden keine schweren immunbedingten Nebenwirkungen berichtet.8

F-star Therapeutics entwickelt auch FS120, einen bispezifischen Antikörper, der neben OX40 auf einen zweiten costimulatorischen Rezeptor, 4-1BB (CD137), abzielt. Nach vielversprechenden präklinischen Studien gab 9 F-star im Januar bekannt, dass die FDA die Anwendung eines neuen Prüfmedikaments akzeptiert hat. Eine Phase-1-Studie zur Dosiseskalation bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen ist geplant, mit einer erwarteten Einschreibung von 70 Patienten.33

Shattuck Labs versucht, über ein anderes Wirkstoffdesign einen ähnlichen Effekt wie diese bispezifischen Antikörper zu erzielen. Sie verwendeten ihre Agonist-Checkpoint-Plattform, um SL-279252, ein bifunktionelles Fusionsprotein, das aus den extrazellulären Domänen von OX40L und PD-1 besteht, die durch eine zentrale Fc-Domäne verbunden sind.34 Eine erste klinische Studie am Menschen ist im Gange (NCT03894618).

OX40L–Gentherapie

Nukleinsäurebasierte Medikamente sind vielversprechend für die Gentherapie und könnten verwendet werden, um Tumorzellen zur Expression von OX40L zu veranlassen. Diese Medikamente stellen eine Herausforderung dar, da nacktes genetisches Material im Kreislauf anfällig für Abbau ist, aber lipidbasierte Träger bieten einen möglichen Weg, dieses Problem zu umgehen.35

Moderna Therapeutics entwickelt 2 Boten-RNA (mRNA) -basierte Medikamente, mRNA-2416 und mRNA-2752, die beide aus Lipid-Nanopartikeln bestehen, die eine synthetische mRNA einkapseln, die für OX40L kodiert. mRNA-2752 enthält auch mRNAs, die für die proinflammatorischen Zytokine IL-23 und IL-36l kodieren.

Auf den ASCO- und AACR-Treffen wurden die Ergebnisse laufender First-in-Human-Studien beider Arzneimittel hervorgehoben. mRNA-2416 wird allein und in Kombination mit Durvalumab (Imfinzi) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen untersucht (NCT03323398). Ergebnisse aus dem Monotherapiearm wurden vorgestellt; bis November 2019 wurden 39 Patienten mit soliden Tumoren mit mRNA-2416 behandelt, das alle 2 Wochen intratumoral für bis zu 12 Dosen in 4 Dosisstufen (1, 2, 4 und 8 mg) verabreicht wurde. Das beste Gesamtansprechen war SD bei 14 Patienten, darunter 4 von 6 Patienten mit Eierstockkrebs. SD dauerte bei 6 Patienten mindestens 14 Wochen. Die Tumorschrumpfung wurde bei 7 Patienten beobachtet, von denen 2 nur bei injizierten Läsionen, 3 nur bei nicht injizierten Läsionen und 2 bei beiden Läsionstypen schrumpften.

Es gab keine DLTs, und die Mehrheit der TRAEs war Grad 1 oder 2, am häufigsten Müdigkeit und injektionsbedingte Reaktion. Die Kombination von mRNA-2416 und Durvalumab wird im laufenden Teil B der Studie evaluiert, der einen Dosiserweiterungsteil mit Schwerpunkt auf Ovarialkarzinom umfasst.6

In einer separaten Studie (NCT03739931) wird intratumoral verabreichte mRNA-2752 auch als Monotherapie (Arm A) und in Kombination mit Durvalumab (Arm B) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen oder Lymphomen untersucht. Patienten erhalten eskalierende Dosis von mRNA-2752 (0.25-8 mg) und eine feste Dosis von 1500 mg Durvalumab. Im April 2020 waren 17 Patienten in Arm A und 12 Patienten in Arm B hinsichtlich der Sicherheit und 15 Patienten in Arm A und 8 Patienten in Arm B hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar.

In Arm A zeigten 5 Patienten SD als bestes Ansprechen; In Arm B hatte jedoch 1 Patient mit PD-L1–niedrigem Plattenepithelkarzinom eine PR und 4 Patienten erreichten SD. In beiden Studienarmen wurde sowohl bei injizierten als auch bei nicht injizierten Läsionen eine Tumorschrumpfung beobachtet. TRAEs, die überwiegend Grad 1 oder 2 waren, schlossen am häufigsten Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Pyrexie ein. Bei fünf Patienten in Arm A traten Grad-3-TRAEs auf, aber in Arm B traten keine Grad-3-TRAEs auf.7

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