Zusammenfassung

Hintergrund: Paliperidon ist von der FDA für Schizophrenie im Alter von 12 bis 17 Jahren zugelassen. Das pharmakologische Portfolio, die Extrapolation aus Erwachsenenstudien und die lange Erfolgsbilanz des Elternarzneimittels Risperidon in der psychiatrischen Population von Kindern und Jugendlichen (CAP) könnten jedoch sein therapeutisches Potenzial erweitern. Methoden: EMBASE, Ovid MEDLINE, PubMed, Scopus, Web of Science und Cochrane Database of Systemic Reviews wurden nach allen relevanten Studien zur Anwendung von Paliperidon in der Kinderpsychiatrie bis Februar 2019 durchsucht. Ergebnisse: Solide Evidenzbasis unterstützt seine Verwendung bei früh einsetzender Schizophrenie, juveniler bipolarer Störung und Autismus-Spektrum-Störung. Ein Minimum an Beweisen unterstützt seine Verwendung beim Tourette-Syndrom und als Adjuvans bei Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Schlussfolgerung: Paliperidon hat eine gewisse dynamische und kinetische Überlegenheit gegenüber dem Mutterarzneimittel Risperidon. Nichtsdestotrotz würden größere strenge Studien den tatsächlichen Platz des atypischen Antipsychotikums Paliperidon in der Kinder- und Jugendpsychiatrie definieren. Bis dahin würde Risperidon mit seiner langen Erfolgsbilanz in der Bevölkerung jedoch eine erste Option bleiben.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Einleitung

Paliperidon ist von der FDA für Schizophrenie im Alter von 12-17 Jahren zugelassen. Jedoch pharmakologisches Portfolio, Downextension von Erwachsenenstudien und die lange Erfolgsbilanz der Verwendung des Elternarzneimittels Risperidon in der psychiatrischen Population von Kindern und Jugendlichen (CAP) könnte sein therapeutisches Potenzial in dieser Population erweitern. Hier werfen wir etwas Licht auf die Pharmakologie von Paliperidon, gefolgt von einer Diskussion solcher Off-Label-Indikationen, während wir die vorhandenen Beweise aus der Literatur untersuchen. Die Verwendung von Paliperidonpalmitat, der langwirksamen injizierbaren antipsychotischen (LAIA) Form, würde kurz als für die Bevölkerung relevant diskutiert werden.Diese Anwendungen umfassen unter anderem juvenile bipolare affektive Störung, disruptive Verhaltensstörungen, Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und Tourette-Syndrom (TS).

Paliperidon Pharmakologie

Paliperidon , 9-Hydroxyrisperidon, ist ein atypisches Antipsychotikum, ein Serotonin (5HT2A) Dopamin (D2) -Antagonist und der aktive Metabolit des hochwirksamen Risperidons. Es hat auch 5HT7-Antagonismus, der einige antidepressive Wirkungen verleihen könnte. Es ist vorteilhaft, angesichts der osmotisch-kontrollierte Freisetzung oral Delivery System Technik erleichtert einmal tägliche Dosierung, schnelle Steady-State und damit eine bessere Compliance. Darüber hinaus machen das Fehlen von Cytochrom-CYP-450-Enzym-Wechselwirkungen, mehr Alpha-2-Affinität und eine geringere Neigung zu extrapyramidalen Syndromen sowie die Verfügbarkeit einer langwirksamen Injektionsformulierung Paliperidon zu einer sehr ansprechenden Behandlungsoption bei Psychosen und auch bei Leberpatienten. Amatniek et al. haben eine multizentrische, offene, einarmige Crossover-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Paliperidon-Extended Release (ER) bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung und Lebererkrankung durchgeführt und gezeigt, dass Paliperidon in dieser Subpopulation gut vertragen wurde. Es hat eine Halbwertszeit von 23 h. In klinischen Studien bei Jugendlichen war die systematische Exposition ähnlich wie bei Erwachsenen. Es wird unabhängig von der Nahrung eingenommen; Absorption könnte reduziert werden, wenn auf nüchternen Magen genommen, obwohl. Für diejenigen, die <51 kg wiegen, wird es im Bereich von 3-6 mg / Tag OD oder BID dosiert und alle 5 Tage titriert. Für diejenigen >51 kg wird es im Bereich von 3-12 mg / Tag dosiert.

Zusammen mit Risperidon verursacht es die meisten extrapyramidalen Syndrome und Hyperprolaktinämie aller Antipsychotika der zweiten Generation. In: Gopal et al. in einer Post-hoc-Analyse einer 2-jährigen offenen multizentrischen Studie wurden potenziell prolaktinbedingte behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (PPRL-TEAEs) und die sexuelle Reifung während der Langzeitbehandlung von Jugendlichen mit Paliperidon ER untersucht. Weibliches Geschlecht, Alter bei der Diagnose (13-14 Jahre), Mädchen hispanischer Abstammung und Region (EU und Nordamerika) waren mit einem höheren Risiko für PPRL-TEAEs assoziiert; Höhere Ausgangsgerberstadien für Schamhaare (Jungen und Mädchen) und Brustentwicklung (Stadium 3 vs. 4 oder 5) schienen ebenfalls mit einer höheren Inzidenz von PPRL-TEAEs assoziiert zu sein.

Es kann zu einer stärkeren QTc-Verlängerung führen als Risperidon, wie Suzuki et al..

Paliperidon in der CAP-Population

Eine retrospektive Chart-Review-Studie von Yektas et al. die Untersuchung der Anwendung von Paliperidon bei verschiedenen psychiatrischen Störungen in dieser Population hat gezeigt, dass das Durchschnittsalter der Patienten 15, 8 ± 1, 3 Jahre betrug, wobei 59, 6% (n = 31) der Gruppe männlich und 40, 4% (n = 21) waren) war weiblich. Paliperidon wurde für median 150 Tage verschrieben. Die mediane durchschnittliche Tagesdosis betrug 7,6 mg / Tag (Bereich 3-12 mg / Tag). Die Hauptindikationen für die Paliperidon-Verschreibung waren psychotische Störungen und bipolare Störungen (17 Patienten, 32,6%; 16 Patienten, 30,7%). Die andere häufigste diagnostische Gruppe waren disruptive Verhaltensstörungen (DBDs) im Zusammenhang mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), ASDs, geistiger Behinderung, Verhaltensstörungen oder oppositionellen trotzigen Störungen (15 Patienten; 28,8%) tic / neurologische Störung (4 Patienten; 7,9%). Fünfunddreißig Patienten (67,4%) hatten keine Diagnose von Schizophrenie und wurden als diese Medikamente off-label erhalten haben. Die Dosierung war in der Gruppe der DBDs-Patienten signifikant niedriger als bei Patienten mit bipolarer Störung oder psychotischen Störungen. Von den 52 Patienten, die Paliperidon erhielten, wurden 53,9% der Patienten gleichzeitig mit einem oder mehreren Psychopharmaka behandelt. Insgesamt wurden bei 26 (50%) Patienten Nebenwirkungen beobachtet: Gewichtszunahme (n = 24), extrapyramidale Symptome (n = 8) und Hyperprolaktinämie (n= 4).

In ähnlicher Weise haben De Cos Milas et al. beschrieben ihre klinischen Erfahrungen mit Paliperidon bei Jugendlichen. Sie präsentierten 3 Männer und 2 Frauen im Alter zwischen 15 und 17 Jahren. Diagnosen waren Autismus, Borderline-Persönlichkeitsstörung, schizotypische Persönlichkeitsstörung, Persönlichkeitsstörung nicht anders angegeben, und Schizophrenie. Die verschriebene Dosis betrug 3-9 mg / Tag und die tatsächliche mittlere Behandlungsdauer beträgt 5,8 Monate. In 4 Fällen wurde Paliperidon als Wechsel von anderen Antipsychotika eingeleitet. Es gab keine Nebenwirkungen, die ein Absetzen erforderten, und in allen Fällen besserten sich die Symptome.

Methoden

EMBASE, Ovid MEDLINE, PubMed, Scopus, Web of Science und Cochrane Database of Systemic Reviews wurden nach allen relevanten Studien zur Anwendung von Paliperidon in der Kinderpsychiatrie bis Februar 2019 durchsucht.

Schizophrenie

Paliperidon ist derzeit für Personen im Alter von 12 Jahren mit Schizophrenie zugelassen, basierend auf einer positiven RCT von Singh et al. . In dieser 6-wöchigen doppelblinden Parallelgruppenstudie mit 201 Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden 3 gewichtsbasierte feste Dosen von Paliperidon ER mit Placebo verglichen. Nur die mittlere (3-6 mg) Behandlung führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung. Daher wurde der Schluss gezogen, dass keine gewichtsbasierte Dosierung erforderlich ist. Darüber hinaus haben Savitz et al. verglichen Paliperidon ER und Aripiprazol in randomisierten, doppelblinden, parallelen Gruppen und fanden keinen Unterschied zwischen den Gruppen.

Bipolare affektive Störung

Eine 8-wöchige offene Studie untersuchte die Paliperidon-Monotherapie bei akuter Manie, gemischten oder hypomanischen Episoden bei pädiatrischen Patienten (n = 15, 6-17 Jahre) mit bipolaren Spektrumstörungen. Am Ende der Nachbeobachtungszeit schlossen 11 Probanden (73%) die Studie ab; Die Behandlung mit Paliperidon war mit einer Ansprechrate von 60% (50% Abnahme der Young Mania Rating Scale) und einer Remission von 40% verbunden (YMRS <12)

Autismus-Spektrum-Störung

Stigler et al. bewertet die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Paliperidon für Reizbarkeit bei ASD. In dieser 8-wöchigen, prospektiven, offenen Studie galten 21 (84%) von 25 Patienten mit ASD (Durchschnittsalter 15,3 Jahre) als Responder auf Paliperidon (mittlere Dosierung 7).1 mg/Tag), basierend auf Clinical Global Impression (CGI)-Verbesserung und Checkliste für abweichendes Verhalten-Reizbarkeitssubskala.

In diesem Sinne haben Kowalski et al. haben über die erfolgreiche Anwendung von Paliperidonpalmitat zur Behandlung schwerer Reizbarkeit bei einem 5-jährigen Kind mit Autismus berichtet, das orale Medikamente nicht vertragen konnte.

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung

Fernandez-Mayoralas et al. haben eine prospektive 16-wöchige offene Studie mit Paliperidon bei 18 Patienten (Durchschnittsalter, 13.4 jahre) mit schwerer und übermäßiger Reizbarkeit im Zusammenhang mit generalisierten Entwicklungsstörungen oder ADHS. Patienten, die über einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit Risperidon (1, 5-2 mg / Tag) gezeigt hatten, wurden mit Paliperidon in einer Dosis von 3 mg / Tag behandelt. Symptomschwere zu Beginn der Studie und als Reaktion auf Paliperidon wsa bewertet mit der CGI-Skala und Offene Aggression Skala. Es wurde ein signifikanter Unterschied zwischen dem mittleren Score vor der Behandlung und dem Score nach der Arzneimittelintervention mit Paliperidon dokumentiert. Es gab eine spürbare klinische Verbesserung in 50% der Fälle, wie in der CGI reflektiert. Der Schweregrad des aggressiven Verhaltens, wie er anhand der Overt Aggression Scale beurteilt wurde, nahm nach der Paliperidon-Behandlung signifikant ab. Paliperidon war sicher und gut verträglich.

Tourette-Syndrom

Yamamuro et al. haben über 3 CAP-Fälle mit TS berichtet, die mit Paliperidon behandelt wurden. In 2 Fällen wurden die TS-Symptome durch den Wechsel von Haloperidol zu Paliperidon Extended Release bemerkenswert verbessert, und in einem anderen Fall zeigte Paliperidon-Extended Release eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von TS-Symptomen als First-Line-Medikament. In allen Fällen wurden keine signifikanten nachteiligen Nebenwirkungen festgestellt.Paradoxerweise berichten Fountoulakis und Panagiotidis über den Fall einer an Schizophrenie leidenden Patientin im Alter von 22 Jahren, die nach der Behandlung mit Paliperidon ein Tourette-ähnliches Syndrom entwickelte. Die Symptome verschwanden vollständig, nachdem sie auf Aripiprazol umgestellt worden war.

Paliperidone Palmitate Long-Acting Injectable inCAP Population

Es gibt begrenzte Beweise für die Verwendung von langwirksamen Formulierungen in der CAP-Population. Eine kürzlich durchgeführte Beobachtungsstudie mit retrospektiver Analyse von Krankenakten zeigte, dass 2,6% langwirksame injizierbare Antipsychotika der zweiten Generation (SG-LAIAs) verschrieben wurden; Frauen (53%) waren den Männern leicht überlegen, Durchschnittsalter 16,3 Jahre, Hauptdiagnosen waren Psychosen (70%) und störende Verhaltensstörungen (30%); und Hauptgründe waren schlechte Compliance (90%) und / oder schlechte Einsicht. SG-LAIAs der zweiten Generation wurden Aripiprazol (40%), Risperidon (36%) und Paliperidonpalmitat (23%) verwendet. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass SG-LAIAs eine sichere Behandlungsoption während der Adoleszenz bei stationären Patienten mit psychotischen Störungen sowie bei DBD sein kann. Es wurden keine Unterschiede in den Verbesserungswerten der Clinical Global Assessment Scales zwischen den 3 verwendeten SGA-LAIAs gefunden, obwohl Patienten unter Risperidon mehr Nebenwirkungen berichteten als unter Aripiprazol.

Von verwandtem Interesse, Mirza et al. haben über einen jugendlichen Mann mit Schizophrenie berichtet. Nach schlechter Compliance mit oralen Medikamenten wurde ein 4-wöchiges Regime von Paliperidonpalmitat-langwirksamen Injektionen eingeleitet, mit einer anfänglich positiven Reaktion. 10 Tage nach der zweiten Dosis entwickelte der Patient jedoch ein schweres akutes Delirium mit schwankendem Bewusstsein. Paliperidonpalmitat wurde abgesetzt und der Patient unterzog sich stattdessen einer langwirksamen Injektion von Zuclopenthixoldecanoat mit einem günstigen Ergebnis.

Schlussfolgerung

Diese Übersicht hat ein Licht auf das pharmakologische Portfolio von Paliperidon und sein therapeutisches Potenzial in der Bevölkerung geworfen. Paliperidon hat eine gewisse dynamische und kinetische Überlegenheit gegenüber dem Stammarzneimittel Risperidon. Solide Evidenzbasis unterstützt seine Verwendung bei früh einsetzender Schizophrenie, juveniler Bipolarität und ASD. Ein Minimum an Beweisen unterstützt seine Verwendung bei TS und als Adjuvans bei ADHS. Dies ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Wir konnten keine Berichte über die Anwendung von Add-on bei schweren depressiven Störungen, Zwangsstörungen, posttraumatischen Belastungsstörungen, Anorexia nervosa oder Borderline-Verhaltensweisen finden, die für diese Population relevant sind. Die Verwendung von LAIAs, insbesondere für die Neuroprotektion in der Bevölkerung, klingt zumindest aus theoretischer Sicht attraktiv. Allerdings ist dieser Bereich schmerzlich underresearched und aufgrund des Mangels an Daten, ist es am besten nicht LAIAs bei Kindern zu verwenden und nur vorsichtig off-label bei Jugendlichen, die älter sind und innerhalb von erwachsenen Körpergewicht. Auf jeden Fall würden größere strenge Studien den tatsächlichen Platz von Paliperidon in der Psychopharmakotherapie von Kindern und Jugendlichen definieren. Bis dahin würde Risperidon mit seiner langen Erfolgsbilanz in der Bevölkerung jedoch eine erste Option bleiben.

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