Hormone sind möglicherweise die wichtigsten Modulatoren der Knochenbildung. Es ist bekannt, dass Östrogen Lindsay, R., Prävention und Behandlung von Osteoporose. Lancet, 1993. 341(8848): S. 801-5.
. Nebenschilddrüsenhormon Lips, P., Vitamin D Physiologie. In: Prog Biophysical Biol, 2006. 92(1): S. 4-8
. und in geringerem Maße Testosteron direkt oder indirekt über die Umwandlung in Östrogen Seeman, E., Die strukturelle Grundlage der Knochenbrüchigkeit bei Männern. Knochen, 1999. 25(1): S. 143-7.
Van Pottelbergh, I., et al., Gestörter Sexualsteroidstatus bei Männern mit idiopathischer Osteoporose und ihren Söhnen. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(10): S. 4949-53.
. sind essentiell für eine optimale Knochenentwicklung und -erhaltung. Von diesen wird nun angenommen, dass Östrogen die direkteste Wirkung auf Knochenzellen hat und mit spezifischen Proteinen oder Rezeptoren auf der Oberfläche von Osteoblasten und Osteoklasten interagiert. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: S. 173-9
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Diese Wechselwirkung löst eine komplexe Kette von Ereignissen innerhalb der Zellen aus, die die Osteoblastenaktivität erhöhen und gleichzeitig die Kommunikation zwischen Osteoblasten und Osteoklasten stören – eine der Ironien des Knochenumbaus ist, dass die Osteoblasten Faktoren freisetzen, die Osteoklasten stimulieren und die Knochenresorption vorantreiben, wie wir unten sehen werden.

Östrogeneffekte werden durch einen spezifischen Typ von Zelloberflächenrezeptor vermittelt, der als Östrogenrezeptor alpha (ERa) bezeichnet wird und das Hormon bindet und in den Zellkern transportiert, wo der Rezeptor-Hormon-Komplex als Schalter wirkt, um bestimmte Gene einzuschalten. ERa-Rezeptoren befinden sich auf der Oberfläche von Osteoblasten, ebenso wie Östrogenrezeptor-bezogener Rezeptor alpha (ERRa), der eine Hilfsrolle bei der Regulierung von Knochenzellen spielen kann Bonnelye, E. und J.E. Aubin, Estrogen receptor-related receptor alpha: a mediator of estrogen response in bone. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(5): S. 3115-21.
. Neuere Studien deuten auch darauf hin, dass Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), das den Eintritt von Östrogen in Zellen erleichtert, ebenfalls eine unterstützende Rolle spielen kann Goderie-Plomp, H.W., et al., Endogene Sexualhormone, Sexualhormon-bindendes Globulin und das Risiko von Wirbelkörperfrakturen bei älteren Männern und Frauen: die Rotterdam-Studie. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(7): S. 3261-9.
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Östrogen wird natürlich in einiger Entfernung vom Knochen hergestellt und in den Blutkreislauf ausgeschieden und hat auch tiefgreifende Auswirkungen auf andere Gewebe wie Gebärmutter und Brust. Aber es gibt auch andere, lokal produzierte Signalmoleküle, die tiefgreifende Auswirkungen auf die Knochenphysiologie haben.

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Prostaglandins, particularly prostaglandin E2 (PGE2), stimulate both resorption and formation of bone Pilbeam, C.C., J.R. Harrison, and L.G. Raisz, Chapter 54 – Prostaglandins and Bone Metabolism, in Principles of Bone Biology (Second Edition), J.P. Bilezikian, L.G. Raisz, and G.A. Rodan, Editors. 2002, Academic Press: San Diego. p. 979-994
. PGE2 ist ein Lipid, das in verschiedenen Knochenzellen aus einem Vorläufer namens Arachidonsäure gebildet wird. Der erste Schritt zur PGE2-Synthese wird von einem Enzym namens Cyclooxygenase 2 (COX2) durchgeführt, und Inhibitoren dieses Enzyms können die Knochenbildung als Reaktion auf mechanische Belastung bei Tieren verhindern, beispielsweise vermittelt M.R. Induzierbare Cyclooxygenase (COX-2) die Induktion der Knochenbildung durch mechanische Belastung in vivo. J Bone Miner Res, 1996. 11(11): S. 1688-93.
. PGE2 kann für die belastungsinduzierte Knochenbildung erforderlich sein.

Es gibt Hinweise darauf, dass das Frakturrisiko bei Menschen erhöht ist, die nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente einnehmen, die COX-2 hemmen Carbone, L.D., et al., Assoziation zwischen Knochenmineraldichte und der Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika und Aspirin: Einfluss der Cyclooxygenase-Selektivität. J Bone Miner Res, 2003. 18(10): p. 1795-802
kann auch zunehmen. Ein weiterer Satz von Lipidmolekülen, die den Knochenumbau zu regulieren scheinen, sind die Leukotriene. Auch abgeleitet von Arachidonsäure, diese wurden gefunden, um die Knochendichte bei Mäusen zu reduzieren Traianedes, K., et al., 5-Lipoxygenase metabolites hemmen Knochenbildung in vitro. Endokrinologie, 1998. 139(7): S. 3178-84.
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Wie eines dieser Hormone den Knochenumbau beeinflusst, hängt davon ab, wie sie die Aktivität von Osteoklasten und / oder Osteoblasten verändern. Spezifische Zelloberflächenrezeptoren helfen dabei, Signale von außerhalb der Knochenzellen in den Zellkern zu übertragen, wo verschiedene Gene, die die Zellaktivität regulieren, ein- oder ausgeschaltet werden können. Dazu gehören Rezeptoren für knochenmorphogenetische Proteine (BMPs), eine Familie von Proteinen, die starke Induktoren der Knochenbildung sind.

BMP-Rezeptoren wurden auf der Oberfläche von Osteoblasten-Vorläuferzellen gefunden Mbalaviele, G., et al., Beta-catenin und BMP-2 synergisieren, um osteoblast Unterscheidung und neue Knochenbildung zu fördern. J Cell Biochem, 2005. 94(2): S. 403-18.
. Ein anderer Zelloberflächenrezeptor, der als Low-Density-Lipoprotein (LDL) -Related-Protein-5-Rezeptor (LRP5) bezeichnet wird, ein Wnt-Rezeptor, kann ebenfalls für die Knochenbildung wichtig sein, da der Verlust von LRP5 bei Tieren zu schwerer Osteoporose führt Gong, Y., et al., LDL-Rezeptor-verwandtes Protein 5 (LRP5) beeinflusst Knochenaufbau und Augenentwicklung. Zelle, 2001. 107(4): S. 513-23.
. BMP-Rezeptoren und LRP5 können zusammenarbeiten, um Osteoblasten in Aktion zu stimulieren, obwohl genau wie dies geschehen könnte, wurde nicht geklärt.

Sclerostin, Produkt des SOST-Gens und exprimiert von den Osteozyten, bindet an den LRP5/6-Rezeptor auf Osteoblasten und hemmt die Wnt-Signalübertragung, was zu einer Abnahme der Knochenbildung führt Bonewald, L.F., The amazing osteocyte. J Bone Miner Res, 2011. 26(2): S. 229-38.Li, X., et al., Sclerostin bindet an LRP5/6 und antagonisiert kanonische Wnt-Signalisierung. In: J Biol Chem, 2005. 280(20): S. 19883-7.
. Parathyroidhormon (PTH) und mechanische Belastung verringern die Sekretion von Sclerostin durch die Östozyten Bellido, T., et al., Chronische Erhöhung des Parathormons bei Mäusen reduziert die Expression von Sklerostin durch Osteozyten: ein neuartiger Mechanismus zur hormonellen Kontrolle der Osteoblastogenese.Endokrinologie, 2005. 146(11): S. 4577-83.
Schreiber, A., et al., Mechanische Anregung des Knochens in vivo reduziert osteocyte Ausdruck von Sost/sclerostin. In: J Biol Chem, 2008. 283(9): S. 5866-75.
. Ein Antikörper gegen Sclerostin wurde als potenzielles Medikament mit starken Eigenschaften auf die Knochenstärke entwickelt. Read more on anabolics as treatments.

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Ein Zelloberflächenrezeptor namens RANK (für Rezeptoraktivator von NFkB) treibt Osteoklasten-Vorläuferzellen an, sich zu vollständig differenzierten Osteoklasten zu entwickeln, wenn RANK durch seinen verwandten Partner RANK Ligand (RANKL) aktiviert wird Yasuda, H., et al., Osteoclast Differenzierungsfaktor ist ein Ligand für osteoprotegerin/osteoclastogenesis-hemmender Faktor und ist mit TRANCE/RANKL identisch. In: Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95(7): S. 3597-602.
Lacke, D.L., et al., Osteoprotegerin Ligand ist ein Zytokin, das die Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten reguliert. Zelle, 1998. 93(2): S. 165-76.
.RANKL wird in der Tat von Osteoblasten produziert und ist eines von vielleicht vielen Signalmolekülen, die das Übersprechen zwischen Osteoblasten und Osteoklasten erleichtern und dabei helfen, den Knochenumbau zu koordinieren, L.E., W.J. Boyle und J.M. Penninger, RANK-L and RANK: T cells, bone loss, and mammalian evolution. Annu Rev Immunol, 2002. 20: S. 795-823.
. Osteoprotegerin, ein weiteres Protein, das von Osteoblasten freigesetzt wird Suda, T., et al., Modulation der Osteoklastendifferenzierung und -funktion durch die neuen Mitglieder des Tumornekrosefaktorrezeptors und der Ligandenfamilien. Endocr Rev, 1999. 20(3): S. 345-57.
, kann sich auch an RANKL binden und als Köder fungieren, um zu verhindern, dass RANK und RANKL in Kontakt kommen. Das Gleichgewicht von RANKL / Osteoprotegerin kann bei Osteoporose entscheidend sein. Tatsächlich zeigten Tierstudien, dass eine erhöhte Produktion von Osteoprotegerin zu einer Zunahme der Knochenmasse führt, während der Verlust des Proteins zu Osteoporose und erhöhten Frakturen führt Bucay, N., et al., osteoprotegerin-defiziente Mäuse entwickeln früh einsetzende Osteoporose und arterielle Verkalkung. Gene Dev, 1998. 12(9): S. 1260-8.
. Inhibitoren von RANKL haben sich auch als potenzielle Behandlung von Osteoporose beim Menschen als vielversprechend erwiesen.

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Ein zweites, komplementäres Zellsignalsystem, das die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten vorantreibt, wurde in den letzten Jahren ebenfalls entdeckt. In Abwesenheit von DNAX-aktivierenden Protein 12 (DAP12) und Fc–Rezeptor gemeinsame γ–Kette (FcRy), zwei Zelloberflächenrezeptoren, Mäuse entwickeln schwere Osteoporose – das genaue Gegenteil von Osteoporose – gekennzeichnet durch einen dramatischen Anstieg der Knochendichte Mocsai, A., et al., Die immunmodulatorischen Adapterproteine DAP12 und Fc-Rezeptor-Gamma-Kette (FcRgamma) regulieren die Entwicklung von funktionellen Osteoklasten durch die Syk-Tyrosinkinase. In: Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(16): S. 6158-63.
Koga, T., et al., Costimulatory Signale, die durch das ITAM Motiv vermittelt sind, arbeiten mit RANKL für die Knochenhomöostase zusammen. Natur, 2004. 428(6984): S. 758-63.
. Diese beiden Zelloberflächenrezeptoren interagieren mit einer Gruppe von Proteinen in der Zelle, die als ITAM (Immunoreceptor Tyrosin-based activation Motif) -Adapterproteine bezeichnet werden, um einen Anstieg des intrazellulären Kalziums zu verursachen.

Studien legen nahe, dass die RANK / RANKL- und die ITAM-vermittelten Signalwege zusammenarbeiteten, um eine vollständige Osteoklastenaktivität zu induzieren. Diese beiden Wege können konvergieren, um ein Protein zu aktivieren, das als Kernfaktor aktivierter T-Zellen (NFAT) c1 bezeichnet wird. NFATc1 dient als Hauptschalter für die Knochenresorption, da es die Gene einschaltet, die Osteoklasten-Vorläuferzellen benötigen, um vollständig aktive Osteoklasten zu werden Takayanagi, H., Mechanistic insight in osteoclast differentiation in osteoimmunology. J Mol Med (Berl), 2005. 83(3): S. 170-9.
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