Studienpopulation

Abbildung 1.Abbildung 1. Randomisierung und Follow-up. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 der Patisiran-Gruppe oder der Placebo-Gruppe zugeordnet. Gezeigt ist die modifizierte Intention-to-Treat-Population, die alle Patienten umfasst, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis Patisiran oder Placebo erhielten. Patienten, die das Studienschema abbrachen, brachen das Regime dauerhaft vor der letzten geplanten Dosis ab (Besuch in Woche 78). Patienten, die das Studienschema aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung abbrachen, hatten einen modifizierten Neuropathy Impairment Score+7 (Bereich 0 bis 304, wobei höhere Scores auf eine stärkere Beeinträchtigung hindeuten), der gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 24 Punkte anstieg (auf der Grundlage von durchschnittlich zwei Messungen) und eine Verschlechterung des Stadiums der familiären amyloidotischen Polyneuropathie im Vergleich zum Ausgangswert nach 9 Monaten. Tabelle 1.Tabelle 1. Baseline demographische und klinische Merkmale der Patienten.

Von Dezember 2013 bis Januar 2016 wurden insgesamt 225 Patienten randomisiert einer 2:1 Verhältnis zu Patisiran (148 Patienten) oder Placebo (77) (Abbildung 1). Die beiden Gruppen waren in Bezug auf die demografischen und klinischen Merkmale zu Studienbeginn im Allgemeinen ausgewogen (Tabelle 1). Die V30M-Mutation war bei 38% der Patienten in der Patisiran-Gruppe und bei 52% der Patienten in der Placebo-Gruppe vorhanden, wobei die übrigen Patienten 1 von 38 anderen pathogenen Varianten aufwiesen (Tabelle S1 im ergänzenden Anhang). Insgesamt wurden 126 Patienten (56%) in die vordefinierte kardiale Subpopulation eingeschlossen, mit einem höheren Prozentsatz in der Patisiran-Gruppe (61% im Vergleich zu 47% in der Placebo-Gruppe). Insgesamt schlossen 138 Patienten in der Patisiran-Gruppe (93%) und 55 in der Placebo-Gruppe (71%) die Studie ab (Abbildung 1).

Pharmakodynamik

Abbildung 2.Abbildung 2. Vergleiche der Veränderungen zwischen der Patisiran-Gruppe und der Placebo-Gruppe im Zeitverlauf. Panel A zeigt die prozentuale Veränderung der Transthyretinspiegel im Serum gegenüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf in der Patisiran-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Die Nadire der Transthyretinreduktion nach 9 und 18 Monaten entsprechen den Bewertungen vor und nach der Dosis. Panel B zeigt die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate im modifizierten Neuropathy Impairment Score+7 (mNIS +7). Zu Studienbeginn betrug der mittlere mNIS+7 80, 9 (Bereich 8, 0 bis 165, 0) in der Patisiran-Gruppe und 74, 6 (Bereich 11, 0 bis 153, 5) in der Placebo-Gruppe. Panel C zeigt die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate der Norfolk-Lebensqualität-Diabetische Neuropathie (QOL-DN) (Bereich -4 bis 136; mit höheren Werten, die auf eine schlechtere Lebensqualität hinweisen). Zu Studienbeginn betrug der mittlere Norfolk-QOL-DN-Score in der Patisiran-Gruppe 59, 6 (Bereich 5, 0 bis 119, 0) und in der Placebo-Gruppe 55, 5 (Bereich 8, 0 bis 111, 0). In den Feldern A bis C zeigen 𝙸 Balken Standardfehler an. Panel D zeigt den Prozentsatz der Patienten mit einer Verbesserung (Abnahme gegenüber dem Ausgangswert) des mNIS+7 oder des Norfolk QOL-DN-Scores gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten. Eine Post-hoc-Analyse wurde verwendet, um die Odds Ratio für die Verbesserung des Norfolk QOL-DN-Scores zu berechnen.

In der Patisiran-Gruppe war die Senkung der Transthyretinspiegel im Serum schnell und über einen Zeitraum von 18 Monaten anhaltend (Abbildung 2A). Die mediane Reduktion des Serumtransthyretinspiegels während der 18 Monate betrug 81% (Bereich -38 bis 95) und war über Alter, Geschlecht oder Genotyp hinweg ähnlich.

Wirksamkeit

Primärer Endpunkt

Die Veränderung der mNIS+7 gegenüber dem Ausgangswert war mit Patisiran nach 18 Monaten signifikant geringer als mit Placebo, was auf einen Nutzen in Bezug auf die Polyneuropathie hinweist. Der mittlere (±SD) mNIS+7 zu Studienbeginn betrug 80,9±41,5 in der Patisiran-Gruppe und 74,6±37,0 in der Placebo-Gruppe. Nach 18 Monaten betrug die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate (± SE) von mNIS +7 gegenüber dem Ausgangswert -6,0±1.7 mit Patisiran verglichen mit 28,0 ± 2,6 mit Placebo (mittlere Differenz der kleinsten Quadrate, -34,0 Punkte; 95% -Konfidenzintervall , -39,9 bis -28,1; P<0,001) (Abbildung 2B). Die Wirkung von Patisiran auf mNIS+7 wurde bereits nach 9 Monaten beobachtet.

Abbildung 3.Abbildung 3. Korrelation der Reduktion der Transthyretinspiegel mit einer Veränderung der mNIS+7 gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten. Die Analyse umfasste 188 Patienten mit nonmissing mNIS+7 Assessments im Monat 18.

Das Ansprechen auf die Behandlung wurde breit in der Patisiran-Gruppe beobachtet, wobei 74% der Patienten nach 18 Monaten einen Anstieg der mNIS+7 um weniger als 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen, verglichen mit 14% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Der Behandlungseffekt war für alle Untergruppen und Komponenten des mNIS+7 signifikant (Abb. S2 und S3 im ergänzenden Anhang) und war über alle Versuchsstandorte hinweg konsistent. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Grad der Senkung der Transthyretinspiegel gegenüber dem Ausgangswert und der Veränderung der mNIS +7 nach 18 Monaten beobachtet (Abbildung 3).

Nach 18 Monaten zeigten 56% der Patienten, die Patisiran erhielten, eine Verbesserung (Abnahme gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten) der mNIS+7 im Vergleich zu 4% der Patienten, die Placebo erhielten (Abbildung 2D). Bei Patienten, die Patisiran erhielten und keine Verbesserung der mNIS+7 aufwiesen (54 von 137 Patienten mit verfügbaren Daten), war die mediane Veränderung der mNIS+7 gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten niedriger als bei allen 51 Patienten, die Placebo erhielten und über verfügbare Daten verfügten (Anstieg um 9, 9 Punkte bzw. Anstieg um 26, 5 Punkte).

Sekundäre Endpunkte

Die Veränderung des Norfolk QOL-DN-Scores gegenüber dem Ausgangswert war mit Patisiran nach 18 Monaten signifikant niedriger als mit Placebo, was auf eine bessere Lebensqualität mit Patisiran hinweist. Zu Studienbeginn betrug der mittlere (± SD) Norfolk QOL-DN-Score 59,6 ± 28,2 in der Patisiran-Gruppe und 55,5 ± 24,3 in der Placebo-Gruppe. Nach 18 Monaten betrug die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate (± SE) des Norfolk QOL-DN-Scores gegenüber dem Ausgangswert -6,7 ± 1,8 mit Patisiran im Vergleich zu 14,4 ± 2,7 mit Placebo (mittlere Differenz der kleinsten Quadrate, -21,1 Punkte; 95% KI, -27,2 bis -15,0; P<0.001) (Abbildung 2C). Konsistente Effekte zugunsten von Patisiran wurden in den Norfolk QOL-DN-Scores über alle Subgruppen hinweg festgestellt (Abb. S4 im ergänzenden Anhang). Nach 18 Monaten zeigten 51% der Patienten, die Patisiran erhielten, eine Verbesserung (Abnahme gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten) des Norfolk QOL-DN-Scores im Vergleich zu 10% der Patienten, die Placebo erhielten (Abbildung 2D).

Tabelle 2.Tabelle 2. Sekundäre und explorative Endpunkte. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen zugunsten der Patisiran-Behandlung wurden für alle anderen sekundären Endpunkte beobachtet (Tabelle 2). Eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert wurde auch bei der Ganggeschwindigkeit im 10-m-Gehtest (53% der Patienten, die Patisiran erhielten, gegenüber 13% der Patienten, die Placebo erhielten) und der motorischen Stärke (40% gegenüber 1%) beobachtet, wie durch den NIS-Weakness-Test nach 18 Monaten bestimmt. Für alle sekundären Endpunkte waren Unterschiede zwischen den Gruppen zugunsten von Patisiran zum ersten Zeitpunkt der Wirksamkeitsbewertung (3 Monate für den modifizierten BMI und 9 Monate für alle anderen) offensichtlich.

Ausgewählte explorative Endpunkte

Maßnahmen des Neuropathie-Stadiums begünstigten ebenfalls Patisiran, wobei der Polyneuropathie-Disability-Score bei 108 von 148 Patienten (73%) gegenüber dem Ausgangswert stabil (96 Patienten) oder verbessert (12 Patienten) war); In der Placebo-Gruppe trat bei 23 von 77 Patienten (30%) eine Stabilisierung auf, und keiner hatte nach 18 Monaten eine Besserung. Bei Patienten, deren Polyneuropathie-Disability-Score sich nach 18 Monaten verschlechterte, wurde bei 5 von 30 Patienten (17%) in der Patisiran-Gruppe eine Verschlechterung um mehr als ein Niveau beobachtet, verglichen mit 16 von 32 (50%) in der Placebo-Gruppe.

In der kardialen Subpopulation betrug der geometrische mittlere Ausgangswert von NT-proBNP, einem Maß für die kardiale Belastung, das ein unabhängiger Prädiktor für den Tod bei Patienten mit transthyretinaler Amyloidose ist, 726,9 pg pro Milliliter (Variationskoeffizient, 220,3%) in der Patisiran-Gruppe und 711,1 pg pro Milliliter (Variationskoeffizient, 190,8%) in der Placebo-Gruppe. Nach 18 Monaten betrug das bereinigte geometrische Mittelverhältnis zum Ausgangswert 0, 89 mit Patisiran und 1, 97 mit Placebo (Verhältnis 0, 45; P<0, 001), was einem Unterschied von 55% zugunsten von Patisiran entspricht. Die Patisiran-Behandlung war auch mit einer besseren Herzstruktur und -funktion als Placebo verbunden, einschließlich signifikanter Unterschiede in der mittleren linksventrikulären Wanddicke (P = 0, 02) und der Längsdehnung (P = 0, 02) nach 18 Monaten (Tabelle 2).

Sicherheit

Tabelle 3.Tabelle 3. Sicherheit und Nebenwirkungen. Insgesamt berichteten 97% der Patienten in jeder Studiengruppe über unerwünschte Ereignisse (Tabelle 3), von denen die meisten leicht oder mittelschwer waren. Die Häufigkeit schwerer unerwünschter Ereignisse (28% in der Patisiran-Gruppe und 36% in der Placebo-Gruppe) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (36% bzw. 40%) war in beiden Gruppen ähnlich (Tabelle 3 und Tabelle S2 im ergänzenden Anhang). Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch des Studienregimes führten, traten häufiger unter Placebo (14%) als unter Patisiran (5%) auf; unerwünschte Ereignisse, die bei zwei oder mehr Patienten zum Abbruch des Studienregimes führten, waren Herzinsuffizienz (zwei Patienten in der Patisiran-Gruppe) und akute Nierenschädigung (zwei Patienten in der Placebo-Gruppe). Der Tod trat bei sieben Patienten (5%) in der Patisiran-Gruppe und bei sechs Patienten (8%) in der Placebo-Gruppe auf. Die Todesursachen waren in erster Linie kardiovaskulärer Natur und stimmten mit denen überein, die bei Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose erwartet wurden (Tabelle S4 im ergänzenden Anhang). Die Inzidenz kardialer unerwünschter Ereignisse (28% in der Patisiran-Gruppe und 36% in der Placebo-Gruppe), kardialer schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (14% bzw. 13%) und Herzinsuffizienz (9% bzw. 10%) war in den beiden Gruppen ähnlich. Die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen war unter Patisiran (19%) geringer als unter Placebo (29%).

Häufige unerwünschte Ereignisse, die unter Patisiran häufiger auftraten als unter Placebo, waren periphere Ödeme (30% vs. 22%) und infusionsbedingte Reaktionen (19% vs. 9%) (Tabelle 3 und Tabelle S3 im ergänzenden Anhang). Diese waren alle leicht oder mittelschwer. Ein Patient zog sich aufgrund einer mäßigen infusionsbedingten Flushreaktion zurück. Symptome infusionsbedingter Reaktionen, die bei mindestens 3% der Patienten in beiden Gruppen berichtet wurden, waren Rückenschmerzen, Hitzewallungen, Bauchschmerzen und Übelkeit (Tabelle S3 im ergänzenden Anhang); Es wurden keine schweren oder schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen berichtet, und die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen nahm im Laufe der Zeit ab. Während der Studie wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte im Zusammenhang mit Patisiran beobachtet, einschließlich Thrombozytenzahlen und Indikatoren für die Leber- oder Nierenfunktion. Von den 187 Patienten, die zur Teilnahme an einer offenen Verlängerungsstudie in Frage kamen, waren 186 (99%) eingeschrieben.