Pathogenese der CPPD-Kristallabscheidungskrankheit

Diese Diskussion ergänzt und ergänzt die Überprüfung dieses Themas mit Schwerpunkt auf Pathologie durch Kenneth P.H. Pritzker in Kapitel 1. Die Bindegewebsmatrix der fibrokartilaginösen Menisken, des Gelenkhyalinknorpels und bestimmter Bänder und Sehnen ist besonders anfällig für Verkalkungen mit CPPD8 (chemische Formel Ca2P2O7 • H2O, Calcium: Phosphat-Verhältnis 1,0). Darüber hinaus können basische Calciumphosphatkristalle (BCP) im Gelenkknorpel abgelagert werden, am häufigsten in OA. Im Gegensatz zu Wachstumsplattenknorpel, Gelenkknorpel sind spezialisiert, um die Entwicklung von Matrix Verkalkung zu vermeiden, mit Mangel an Vaskularität und reichlich vorhandenen, intakten Proteoglykanen unter Faktoren, die den Zugang zu Phosphatasen, die anorganisches Phosphat (Pi) freisetzen, einschränken. Eine veränderte Matrixzusammensetzung und Hydratation bei Alterung und OA beeinträchtigen jedoch diese Abwehrmechanismen.9,10

CPPD-Kristalle fallen dort aus, wo die PPi-Konzentration am höchsten ist. Dies ist normalerweise der Ort, an dem Matrix PPi am effizientesten sequestriert und am weitesten von Pyrophosphatase-Aktivitäten entfernt ist.11 Phosphatasen weisen eine breite Substratspezifität auf, wie beispielsweise die extrazelluläre alkalische Phosphatase, die Phosphatase-, Pyrophosphatase- und CPPD-Kristallauflösungsaktivität aufweist, wie unten erörtert. Klassisch, Die Orte für die CPPD-Kristallabscheidung sind im Meniskusfibrokartilage und in mittleren Zonen des Hyalinknorpels an synovialen und symphysären Stellen. CPPD bildet sich jedoch manchmal in reparativem Fibrocartilage auf der Gelenkknorpeloberfläche. Dehydratisierung der fibrocartilaginösen Menisken im Alter kann ein Faktor sein, der den PPi-Überschuss dort besonders fördert.

Es ist selten, dass CPPD- und BCP-Kristalle an einem einzigen endlichen Ort koexistieren, da sich die physikalischen Bildungsbedingungen gegenseitig ausschließen. Jedoch, Dies tritt an einigen Stellen auf, und, an diesen Stellen, Die Kristalle haben sich wahrscheinlich zu unterschiedlichen Zeiten gebildet; zum Beispiel, HA könnte sich bilden, wenn sich CPPD-Ablagerungen auflösen. Normalerweise bildet sich BCP im menschlichen Knorpel nahe der Oberfläche des Gelenkknorpels. Manchmal, angetrieben von intraartikulären Steroiden, bilden sich BCP-Kristalle um die Chondronen. Auch bei fortgeschrittener OA kann sich BCP in der fortschreitenden Verkalkungsfront des Knorpels bilden. Viele, wenn nicht die meisten Fälle stellen jedoch BCP-Trümmer von freiliegenden oder verdrängten Knochen dar.

Hauptfaktoren bei der Ablagerung von CPPD in Gelenkknorpel sind in Abbildung 20-1 schematisiert. Veränderungen in vielen der gleichen Faktoren können alternativ die BCP-Kristallabscheidung fördern; Beispielsweise kann ein verringerter und erhöhter PPi die BCP-Kristallabscheidung fördern, wobei eine erhöhte unspezifische Aktivität der alkalischen Phosphatase (TNAP) im Gewebe ein Cofaktor ist. Die CPPD-Ablagerung spiegelt eine Aufschlüsselung von Checks and Balances wider, die heterogen durch Genetik, Entzündung, dysregulierte Reaktion und Differenzierung des Chondrozytenwachstumsfaktors, ATP- und PPi-Transport und -metabolismus sowie die Umgebung der extrazellulären Matrix, insbesondere mit zunehmendem Alter, auferlegt werden. Eine Erhöhung der Konzentrationen von PPi und des Löslichkeitsprodukts von PPi und ionischem Calcium sind eindeutig Faktoren zur Förderung der CPPD-Kristallbildung.12 Die Konzentration des extrazellulären Matrixgehalts an Magnesium, Pi, Eisen und Knorpel (einschließlich der hohen Dichte negativer Ladungen in intakten Proteoglykanen) reguliert jedoch die Dynamik der CPPD-Kristallbildung und hilft bei der Bestimmung, ob monokline und / oder trikline CPPD-Kristalle gebildet werden.13-16 In diesem Zusammenhang erscheinen monokline CPPD-Kristalle entzündlicher als trikline CPPD-Kristalle.17

Der Einfluss der extrazellulären Matrix auf die CPPD-Kristallbildung (teilweise in Kapitel 1 beschrieben) wurde typischerweise in Modellgelsystemen analysiert.13,18-21 Solche Studien, insbesondere unter Verwendung von Kollagen vom Typ I als Variable im Gelsystem zur Förderung der CPPD-Ablagerung, haben eine Stimulierung der CPPD-Bildung durch ATP, Osteopontin (ein Sialoprotein, das mit der hypertrophen Differenzierung von Chondrozyten und im OA-Knorpel zunimmt) und die Zugabe von Kortikosteroiden gezeigt; Im Gegensatz dazu können Kollagen vom Typ II und intakte Proteoglykane die ATP-induzierte CPPD-Kristallbildung in vitro unterdrücken.13,14,22,23

Einige experimentelle Systeme zur Analyse der CPPD- (und BCP-) Kristallabscheidung haben auch Matrixvesikel verwendet, die aus Chondrozyten isoliert wurden. Matrixvesikel sind kleine, membranbegrenzte Körper, die aus Chondrozyten (und anderen verkalkenden Zellen wie Osteoblasten) freigesetzt werden und mit Bestandteilen angereichert sind, die die Verkalkung regulieren und fördern können.13 Matrixvesikel haben zunächst intrazelluläre und prokalzifizierende Proteinmoleküle in ihrem Inneren und TNAP auf der Außenseite.24 Wenn sich das Vesikel „entleert“, diffundiert Ca2 + ein und aus. Gegen Ende dieses Prozesses hat das Vesikel eine extrazelluläre Ionenumgebung, aber der Rest hat Protein und insbesondere Lipide, die Calcium binden und die Verkalkung des BCP-Kristalltyps fördern, der ein amorphes Calciumphosphat sein kann, bevor er zu BCP-Kristallen wird.

Matrixvesikel sind eindeutig an der Verkalkung der Knorpelwachstumsplatte mit BCP beteiligt. Es ist jedoch noch nicht klar, ob die BCP-Kristallbildung in Gelenkknorpel eher durch Matrixvesikel oder durch Keimbildung von Kristallen in der extrazellulären Matrix initiiert wird. Darüber hinaus umfassen Bereiche, in denen CPPD-Kristalle abgelagert werden, eindeutig Bereiche, die von Kollagen- und Matrixvesikeln (und von Pyrophosphatasen) in von CPPD-Ablagerungskrankheit betroffenen Knorpeln entfernt wurden (siehe Kapitel 1). Matrixvesikel können Phospholipide, Proteinasen, Enzyme, die den PPi-Metabolismus regulieren, und andere Regulatoren der Gelenkknorpelverkalkung liefern.24 Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die CPPD-Kristallabscheidung in der extrazellulären Matrix und wahrscheinlich nicht in Matrixvesikeln initiiert wird, da CPPD-Kristalle (Mikrongröße im Gegensatz zu submikroskopischem BCP) relativ zu Matrixvesikeln sehr groß sind und der wesentliche Gehalt an TNAP an der Außenseite der Vesikel und Magnesium und Pi24 im Inneren der Matrixvesikel.

Loci der perizellulären Konzentration von PPi können erforderlich sein, um die CPPD-Kristallbildung bei niedrigen mikromolaren PPi-Konzentrationen zu fördern, die sich in Knorpeln mit Chondrokalzinose entwickeln. Darüber hinaus ist nicht klar, welche Auswirkungen apoptotische Körper, die eine Inside-Out-Vesikelorientierung aufweisen (d. H. wo verkalkungsregulierende Mediatoren, wie das PPi-erzeugende Enzym ENPP1, funktionell auf der Oberfläche der Struktur verlegt sein können), auf die CPPD-Ablagerung haben.25

Es gibt eindeutige physikalische Effekte von Calcium, Pi und PPi auf die Kristallkeimbildung und -vermehrung.14,26,27,27a Diese gelösten Stoffe regulieren auch die Mineralisierung durch Auswirkungen auf die Genexpression, Differenzierung und Lebensfähigkeit in Chondrozyten, die teilweise durch Calcium-Sensing-Rezeptoren und Natrium-abhängigen Pi-Cotransport in Chondrozyten vermittelt werden.27-29 Überschüssiges PPi auf Chondrozyten scheint auch (durch unklare Mechanismen) in Chondrozyten wahrgenommen zu werden, wie durch schädliche Induktion der Matrix-Metalloproteinase-13 (MMP-13) -Expression, 30 Unterdrückung der Chondrogenese, 31 und Förderung der Apoptose.32 Diese Beobachtungen stützen den seit langem verwendeten klinischen Begriff „Pyrophosphatarthropathie“ als Oberbegriff für den Phänotyp der chronischen Knorpeldegeneration, der bei der CPPD-Kristallablagerungskrankheit beobachtet wird.

Veränderter PPi-Metabolismus bei der CPPD-Depositionskrankheit

PPi ist ein potenter, physiologischer Inhibitor der Keimbildung und Vermehrung von BCP-Kristallen,11 und dies wurde in Mausmodellen der pathologischen Weichteilverkalkung, die mit einer mangelhaften PPi-Erzeugung und -transport verbunden ist, gut untersucht.27,27a,33 Chondrozyten und Osteoblasten sind einzigartig in der robusten Produktion von extrazellulärem PPi. Abhängig von den Umgebungsspiegeln von Knorpel-ATP und PPi und dem Aktivitätsniveau von Pi-erzeugenden ATPasen und TNAP sowie den PPi-abbauenden Effekten von TNAP kann die Bildung von CPPD- und HA-Kristallen in denselben Knorpeln gefördert werden, ein Ereignis, das bei OA auftreten kann. Die physikalisch-chemischen Bedingungen, die die CPPD- und BCP-Kristallbildung begünstigen, schließen sich jedoch weitgehend aus.14,34 Wo CPPD und BCP in benachbarten Domänen gefunden werden, wie gelegentlich in OA gesehen, Die Kristalltypen bildeten sich zu unterschiedlichen Zeiten; in einigen Fällen sekundär zur teilweisen Auflösung bereits vorhandener CPPD-Kristalle.

Rolle von ENPP1 im PPi-Metabolismus bei Chondrokalzinose

Sporadische / idiopathische CPPD-Kristallablagerungskrankheit im Zusammenhang mit dem Altern ist konsistent mit einer überschüssigen Chondrozyten-PPi-erzeugenden Nukleotidpyrophosphatase-Phosphodiesterase (NPP) -Aktivität und einer erhöhten PPi-Erzeugung durch Chondrozyten verbunden.11,35,36 Die Isoenzyme der NPP-Familie ENPP1 (früher bekannt als NPP1 und Plasmazellmembran-Glykoprotein-1 ) und ENPP3 (früher bekannt als B10) erzeugen aktiv PPi durch Hydrolyse von Nukleosidtriphosphaten, hauptsächlich ATP.11,35,36 Bemerkenswerterweise ist ein Teil des ATP, das von Chondrozyten zur Erzeugung von extrazellulärem PPi verwendet wird, extrazellulär, und ein Teil wird von den Mitochondrien erzeugt.11

ENPP1 spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung des extrazellulären PPi in Chondrozyten (siehe Abbildung 20-1) und in einigen anderen Zelltypen. Erhöhtes ENPP1 ist auch mit Apoptose in vitro und in degenerativen menschlichen Knorpeln verbunden.32,35 ENPP1-Mangelzustände in vivo und in vitro sind mit einer Abnahme des Plasma- und extrazellulären PPi um bis zu 50% verbunden.26,33 Im Gegensatz dazu wurde bei sporadischer / idiopathischer Chondrokalzinose des Alterns berichtet, dass die Knorpel-NPP-Aktivität und die PPi-Werte durchschnittlich etwa doppelt so hoch waren wie bei normalen Probanden.37,38 Diese PPi-Konzentration reicht nicht aus, um eine CPPD-Ablagerung zu verursachen. Daher wird angenommen, dass die Sequestrierung von PPi in der perizellulären Matrix notwendig ist, um die PPi-Spiegel ausreichend zu erhöhen, um eine CPPD-Kristallabscheidung zu erreichen.11