US Pharm. 2009;34(1):24-29.

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist eine häufige sensomotorische Störung des zentralen Nervensystems. Es ist gekennzeichnet durch einen unwiderstehlichen Drang oder Bedürfnis, die Gliedmaßen zu bewegen, die als Folge von unangenehmen Empfindungen der Gliedmaßen auftritt. Obwohl RLS normalerweise in den Beinen beginnt, kann es sich auf andere Körperteile wie Arme oder Rumpf ausbreiten. RLS-Betroffene beschreiben die Störung oft als das Gefühl, dass Wasser in den Beinen fließt, „Käfer in den Knochen“ oder Elektrizität in den Beinen. Diese Symptome können den ganzen Tag vorhanden sein, verschlechtern sich jedoch normalerweise in Zeiten der Inaktivität und am Abend. Menschen mit RLS müssen normalerweise ihre Gliedmaßen bewegen, um die unangenehmen Empfindungen vollständig oder teilweise zu lindern. In der Nacht ist RLS oft mit periodischen Gliedmaßenbewegungen (PLMs) verbunden, die Schlafprobleme verursachen und es auch schwierig machen, sitzende Aktivitäten wie bequemes Sitzen in einem Auto oder in einem Flugzeug für längere Zeit durchzuführen. Die Ursache von RLS bleibt unklar, aber die Forschung legt nahe, dass eine beeinträchtigte Dopaminaktivität im Gehirn aufgrund von Eisenmangel bei Menschen mit einer genetischen Veranlagung RLS induzieren kann. RLS kann aufgrund einer anderen Erkrankung wie einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder einer Schwangerschaft als primär oder sekundär eingestuft werden. Dopaminagonisten wie Ropirinol und Pramipexol sind First-Line-Therapie für RLS mit täglichen Symptomen. Für refraktäre Fälle oder anhaltende Symptome stehen alternative Therapien zur Verfügung. Dieser Artikel untersucht die Prävalenz, Ätiologie und Diagnose von RLS sowie verfügbare Behandlungen.

Prävalenz

Epidemiologische Studien berichten, dass 7,2% bis 11% der Allgemeinbevölkerung in Europa und Nordamerika an irgendeiner Form von RLS leiden.1,2 Allein in den Vereinigten Staaten wird angenommen, dass RLS mehr als 10 Millionen Erwachsene und schätzungsweise 1,5 Millionen Kinder und Jugendliche betrifft, mit ähnlichen Raten zwischen Jungen und Mädchen.1,3 Frauen sind ungefähr doppelt so anfällig für RLS wie Männer (9% vs. 5,4%).1,2 RLS tritt häufiger bei älteren Erwachsenen auf, aber nach dem 79. Lebensjahr nimmt die Inzidenz tendenziell ab.1 Klinisch signifikante RLS-Fälle liegen bei 2,7% bis 3 % der Bevölkerung vor.1,2 Trotz seiner hohen Prävalenz bleibt dieses Syndrom für viele Patienten unterdiagnostiziert und beunruhigend.

Ätiologie

Die Ätiologie von RLS ist nicht vollständig verstanden. Studien haben gezeigt, dass es sich nicht um ein strukturelles neurodegeneratives Problem handelt, sondern um das Dopaminsystem, die Eisenhomöostase oder die Genetik. Die folgende Diskussion fasst die aktuellen Gedanken zu jeder dieser drei möglichen Ursachen zusammen. Dopaminsystem: Versuche zu zeigen, dass das Dopaminsystem bei Menschen mit RLS abnormal ist, haben keine endgültigen Ergebnisse erbracht. Ergebnisse aus Neuroimaging-Studien deuten eher auf eine Dopamin-Dysfunktion als auf eine Insuffizienz hin.4 Die Beteiligung von Dopamin an RLS wird durch das klinische Ansprechen auf Dopaminagonisten bei der Behandlung von primärem RLS unterstützt.5,6 Der genaue Wirkungsmechanismus von Dopaminagonisten bei der Linderung von RLS-Symptomen ist unbekannt.

Eisenhomöostase: Eine Autopsiestudie zeigte reduzierte Eisenspeicher in der Substantia nigra von Patienten mit RLS.7 Daher könnte eine mögliche Ursache für RLS die Unfähigkeit des Gehirns sein, einen normalen Eisenspiegel aufrechtzuerhalten. Eisen ist auch ein Cofaktor bei der Produktion von Dopamin. Eine andere Studie zeigte einen möglichen Zusammenhang zwischen einer gestörten Eisenhomöostase und einer Dopamin-Dysfunktion.8 Weitere Studien sind erforderlich, um die Rolle von Eisen bei RLS zu bestimmen.

Genetik: Klinische Erfahrungen haben eine starke familiäre Verbindung bei RLS gezeigt. Bisher wurden mehrere Loci gemeldet, ein krankheitsverursachendes Gen wurde jedoch noch nicht identifiziert.9,10 Es ist allgemein anerkannt, dass RLS einem autosomal-dominanten Vererbungsmodus folgt, bei dem nur ein betroffener Elternteil das Merkmal an die Nachkommen weitergeben muss. Weitere genetische Studien sind erforderlich, um den Genotyp von RLS-Patienten zu beleuchten.

Diagnose

Die Diagnose von RLS basiert vollständig auf Interviews mit dem Patienten und der Symptomgeschichte. Die diagnostischen Kriterien wurden 1995 von der International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) festgelegt und 2003 überarbeitet.11,12 Sie sind in wesentliche, unterstützende und assoziierte Kriterien unterteilt (TABELLE 1). Alle vier wesentlichen Kriterien müssen vorhanden sein, um eine Diagnose von RLS zu stellen. Die unterstützenden klinischen Merkmale helfen bei der Diagnose komplizierterer Fälle. Assoziierte Merkmale sind in der Mehrzahl der RLS-Fälle vorhanden und können Kliniker bei der Diagnose weiterleiten.

Primäres RLS

Primäres RLS wurde als heimtückischer als sekundäres RLS identifiziert. Es ist häufiger bei Menschen jünger als 40 Jahre. Diese Patienten haben auch eher andere Familienmitglieder mit der Störung. Ein kritischer Schritt bei der Behandlung von Patienten mit primärem RLS besteht darin, die Häufigkeit und Schwere ihrer Symptome festzustellen. Ein Behandlungsalgorithmus unterteilt primäres RLS in drei Kategorien nach Symptomschwere13:

Intermittierendes RLS erfordert eine gelegentliche Behandlung der Symptome, ist jedoch nicht schwerwiegend genug, um eine tägliche medikamentöse Therapie erforderlich zu machen. Menschen mit intermittierendem RLS haben mildere Symptome und sind leichter zu behandeln. Nicht-medikamentöse Behandlung ist in der Regel der bevorzugte First-Line-Ansatz.

Das tägliche RLS ist durch anhaltende Symptome gekennzeichnet, die mit einer täglichen medikamentösen Therapie behandelt werden müssen. Medikamentöse Therapie ist die Behandlung der Wahl. Refraktäres RLS ist ein tägliches RLS, das nicht auf die Behandlung mit mindestens einem First-Line-Medikament in der üblichen Dosis anspricht. Mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein: Unfähigkeit, ein angemessenes Ansprechen der Medikation zu erreichen; unbefriedigendes Ansprechen im Laufe der Zeit trotz Dosiserhöhung des bevorzugten Mittels; unerträgliche Nebenwirkungen; und Verschlechterung der Symptome trotz zusätzlicher Medikamentendosen.

Sekundäres RLS

Sekundäres RLS ist mit einem abrupteren Beginn verbunden und tritt typischerweise in Verbindung mit oder als Folge einer anderen Erkrankung auf, wie Eisenmangel, ESRD oder Schwangerschaft. Die Symptome des sekundären RLS unterscheiden sich nicht von denen des primären RLS, aber die Behandlung zielt auf die zugrunde liegende Erkrankung ab.

Behandlung des primären RLS

Nichtpharmakologische Therapie

Bei leichtem RLS sollten zunächst nichtpharmakologische Ansätze ausprobiert werden. In allen anderen Fällen kann zusätzlich zur medikamentösen Therapie eine nicht-medikamentöse Therapie zur Linderung sensomotorischer Symptome und Schlafstörungen eingesetzt werden. Die nicht-pharmakologische Behandlung umfasst die Entwicklung guter Schlafgewohnheiten, z. B. einen regelmäßigen Schlafplan; Gewährleistung einer ruhigen, dunklen Umgebung im Schlafzimmer; und Vermeidung von RLS-Auslösern (Fernsehen, Koffein, Nikotin, Alkohol) kurz vor dem Schlafengehen.13 Leichte bis mittelschwere geistige Aktivitäten (Videospiele, Rätsel) und körperliche Aktivitäten (Hausarbeit, Bewegung) werden in Zeiten empfohlen, in denen Patienten am anfälligsten für Symptome sind, z. B. abends und in Zeiten von Inaktivität oder Ruhe. Sitzende Aktivitäten wie Flugzeugflüge, lange Autofahrten und Filme werden für den Morgen empfohlen, wenn die Intensität der RLS-Symptome nachlässt.

Pharmakologische Therapie

Die pharmakologische Therapie bei RLS ist symptomatisch. Es heilt die Störung nicht, aber es verwaltet seine beunruhigenden Manifestationen. Pharmakologische Mittel zur Behandlung von RLS sind Levodopa (l-Dopa), Dopaminagonisten, Gabapentin, Opioide und Benzodiazepine.

l-Dopa: l-Dopa ist ein Dopamin-Vorläufer. Es wird zusammen mit dem Decarboxylasehemmer Carbidopa (Sinemet) formuliert, der den peripheren Plasmaabbau von L-Dopa verhindert. Carbidopa hilft, die benötigte Menge an L-Dopa um 75% zu reduzieren. Sobald L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke passiert, wird es in Dopamin umgewandelt. Bei der Parkinson-Krankheit wird die Carbidopa / L-Dopa-Therapie im Allgemeinen dreimal täglich mit 25 mg / 100 mg begonnen; bei intermittierendem RLS wurde die Kombination von L-Dopa und Carbidopa aufgrund ihrer sofortigen Wirkung und der fehlenden Notwendigkeit einer Titration in niedrigeren Dosen nach Bedarf angewendet.13 Formulierungen mit verzögerter Freisetzung von L-Dopa mit längeren Halbwertszeiten wurden für eine alternative Anwendung bei Patienten untersucht, die aufgrund der kurzen Wirkung der Form mit sofortiger Freisetzung nachts häufig durch Symptome geweckt werden.14 Derzeit gibt es keine L-Dopa-Einzelprodukte auf dem US-Markt.

Bei RLS-Patienten führt L-Dopa zu typischen dopaminergen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit, Schwindel, Hypotonie und Kopfschmerzen. Die schädlichste Nebenwirkung, Augmentation, verhindert ihre Verwendung im täglichen RLS.15 Die Augmentation beinhaltet eine Verschlechterung der RLS-Symptome früher am Tag nach einer abendlichen Medikamentendosis, eine Zunahme der Symptomschwere und die Ausbreitung der Symptome auf andere Körperteile wie Arme oder Rumpf.13

Dopaminagonisten: Dopaminagonisten sind eine Erstlinientherapie für tägliches RLS.13 Nonergot-Agonisten wie Ropinirol und Pramipexol sind Ergot-Agonisten wie Pergolid und Cabergolin wegen ihrer günstigeren Nebenwirkungsprofile vorzuziehen. Pergolid und Cabergolin, von denen gezeigt wurde, dass sie das Risiko einer Herzklappeninsuffizienz erhöhen, sind derzeit in den USA aufgrund dieser schädlichen Nebenwirkung nicht erhältlich.16

Ropinirol (Requip) war das erste Medikament, das von der FDA (2005) zur Behandlung von mittelschwerem bis schwerem primärem RLS zugelassen wurde. Es ist ein vollständiger intrinsischer Nonergolinagonist für Dopamin-D2- und D3-Rezeptor-Subtypen. Drei große klinische Studien haben die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ropinirol bei der Behandlung von RLS gezeigt.5,17,18 In allen drei Studien wurden die Patienten nach einem flexiblen Titrationsplan von 0, 25 mg bis 4 mg / Tag nach Verträglichkeit einmal täglich ein bis drei Stunden vor dem Zubettgehen auf Ropinirol oder Placebo randomisiert. Die Ergebnisse wurden mit der International RLS Rating Scale (IRLS) – dem primären Ergebnismaß – und der Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) -Skala bewertet. Das IRLS umfasst 10 Abschnitte, in denen der Schweregrad sensorischer und motorischer Symptome, Schlafstörungen, Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens und die mit RLS verbundene Stimmung bewertet werden. Basierend auf dem IRLS fanden alle drei Studien heraus, dass Ropinirol die Kernsymptome von RLS – wie Symptomschwere und -häufigkeit sowie Schlafprobleme – effektiv reduzierte und das allgemeine Wohlbefinden effektiv erhöhte. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Kopfschmerzen, typisch für Dopaminagonisten. Die Augmentation wurde in diesen Studien nicht formell bewertet, und es wurden keine Berichte über eine Krankheitsadentifikation dokumentiert. Pramipexol (Mirapex), das 2006 von der FDA zur Behandlung von mittelschwerem bis schwerem täglichem RLS zugelassen wurde, ist ein weiterer vollständiger Nonergolin-D2- und D3-Rezeptoragonist. Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde in mehreren klinischen Studien untersucht.6,19,20 Alle Patienten erhielten Pramipexol (0,125 mg-0,75 mg) nach Bedarf und Verträglichkeit oder Placebo einmal täglich zwei bis drei Stunden vor dem Schlafengehen. In allen Studien waren die beiden zur Beurteilung der Wirksamkeit verwendeten Ergebnismaße das IRLS und das CGI-I. Verbesserungen wurden sowohl bei subjektiven als auch bei objektiven RLS-Messungen beobachtet. Häufig berichtete Nebenwirkungen waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Augmentation wurde nicht formal ausgewertet, obwohl einige dokumentierte Berichte über Augmentation mit Pramipexol in retrospektiven Studien erschienen.21,22

Andere Behandlungen: Gabapentin, Benzodiazepine und Opioide sind hilfreiche Second-Line-Mittel, die eine geeignete alternative Therapie für RLS-Fälle mit spezifischen Symptomen wie anhaltenden Schlafstörungen oder schmerzhaften Empfindungen in den Extremitäten darstellen.

Die meisten Forschungsarbeiten zu RLS konzentrierten sich auf das Antikonvulsivum Gabapentin (Neurontin), das sich bei RLS und peripherer Neuropathie als nützlich erwiesen hat.23,24 Gabapentin, ein strukturelles Analogon von Gamma-Aminobuttersäure, reduziert die subjektiven Symptome von RLS.23 Weil es Schläfrigkeit verursachen kann, kann Gabapentin als Zusatzmittel für RLS versucht werden, das anhaltende Schlafprobleme beinhaltet.24 Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Langzeitwirkungen einer chronischen Monotherapie mit Gabapentin zu untersuchen.

Es gibt relativ wenige veröffentlichte Studien zur Anwendung von Benzodiazepinen bei RLS. Nur Clonazepam und Alprazolam wurden in klinischen Studien untersucht. Aufgrund ihrer beruhigenden Eigenschaften wurden diese beiden Mittel hauptsächlich zur Induktion des Schlafes verwendet. Eine kleine Studie von Clonazepam zeigte, dass das Medikament wegen seiner Fähigkeit, Schlaf zu induzieren und aufrechtzuerhalten, bei nächtlichem RLS wirksam war.25 Höhere Inzidenzen von Tagesschläfrigkeit und kognitiven Störungen waren Berichten zufolge mit der längeren Wirkung des Medikaments verbunden. Insgesamt werden Benzodiazepine als Zweitlinienoption für RLS angesehen, die eine signifikante Schlaflosigkeit mit sich bringt.26

Wie Opioid-Analgetika bei RLS wirken, ist unbekannt. Eine retrospektive klinische Studie mit Patienten, die eine langfristige Opioid-Monotherapie (Oxycodon, Propoxyphen, Codein oder Methadon) für primäres RLS erhielten, zeigte, dass Opioide sehr wirksam bei der Linderung von motorischen Symptomen und Schlafstörungen waren und praktisch keine Toleranz oder körperliche Abhängigkeit hervorriefen (nur bei einem von 36 Monotherapiepatienten).27 Die Autoren empfahlen, ein Opioid basierend auf der Schwere der Beschwerden des Patienten auszuwählen. Eine andere Studie schlug vor, dass Tramadol (Ultram) ein geringeres Missbrauchspotenzial und weniger Nebenwirkungen als andere Opioide hat und dass es das Opioid der Wahl für die Behandlung von RLS sein sollte.28 In schweren, refraktären Fällen wird orales Methadon wegen seiner langen Halbwertszeit empfohlen.29

Behandlung des sekundären RLS

Einige Patienten entwickeln RLS als Folge einer anderen Erkrankung. Bis zu 26% der schwangeren Frauen sind von RLS-Symptomen betroffen, insbesondere im dritten Trimester.30 Eine hohe Prävalenz von RLS tritt bei Menschen mit ESRD und bei Menschen mit Eisenmangel auf.31,32 Die Behandlung des sekundären RLS konzentriert sich auf die Identifizierung und Behandlung der zugrunde liegenden Ursache. In der Schwangerschaft wird die Therapie zurückgehalten, da Frauen nach der Geburt eine vollständige Umkehrung der Symptome erfahren. Nierentransplantation – aber nicht Dialyse – ist kurativ für RLS in ESRD. Intravenöses Eisen kann verabreicht werden, wenn die Eisenspeicher niedrig sind.33 Kliniker sollten Patienten auf andere Substanzen untersuchen, die das Potenzial haben, RLS-Symptome zu verschlimmern, wie Metoclopromid, alle Neuroleptika, viele Antidepressiva und Antihistaminika. Diese Mittel sollten nach Möglichkeit abgesetzt werden.

Rolle des Apothekers bei RLS

Apotheker sollten die typischen Anzeichen und Symptome von RLS, wie unangenehme Empfindungen in den Waden, Oberschenkeln, Füßen oder sogar Armen, kennen und erkennen können. Diese Empfindungen werden von Patienten oft als „kriechen“, „Kriechen“, „Kribbeln“, „nervös“, „tief sitzend“ oder „Brennen“ beschrieben.“ Obwohl die Beschreibung von RLS bei Patienten erheblich variieren kann, ist das gemeinsame Element der Wunsch oder die Notwendigkeit, die Extremitäten zu bewegen, die sich abends verschlimmern und Schwierigkeiten beim Einschlafen oder Durchschlafen verursachen. Menschen, die von RLS betroffen sind, können auch über Müdigkeit, depressive Verstimmung oder Konzentrationsschwäche klagen.34 Apotheker können in Betracht ziehen, Patienten mit RLS-Symptomen zu empfehlen, mit ihrem Hausarzt über die Überweisung an einen Neurologen oder einen geeigneten Schlafspezialisten zu sprechen, basierend auf der Beurteilung und Empfehlung ihres Arztes. Es ist auch wichtig, dass Apotheker mit den häufigsten Medikamenten für RLS vertraut sind und eine angemessene Beratung über deren ordnungsgemäße Anwendung und mögliche Nebenwirkungen anbieten (TABELLE 2).

Es gibt verschiedene Online-Ressourcen, die zusätzliche Informationen zu RLS bereitstellen können. Die RLS-Stiftung (www.rls.org ) ist die beste Gesamtquelle für RLS-Informationen. Die Website enthält eine Liste von Selbsthilfegruppen, einen Chatraum, aktuelle Bewertungen von RLS-Behandlungen und kompetente Beratung. Andere Online-Ressourcen sind WIR BEWEGEN (www.wemove.org ) und über den Schlaf sprechen (www.talkaboutsleep.com).

1. Alle RP, Walters AS, Montplaisir J, et al. Restless-Legs-Syndrom Prävalenz und Auswirkungen: REST allgemeine Bevölkerungsstudie. In: Arch Intern Med. 2005;165:1286-1292.
2. Hening W, Walters AS, Allen RP, et al. Auswirkungen, Diagnose und Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS) in einer Grundversorgung Bevölkerung: der REST (RLS Epidemiologie, Symptome und Behandlung) primary care study. Schlaf Med. 2004;5:237-246.
3. Picchietti D, Allen RP, Walters AS, et al. Restless-Legs-Syndrom: Prävalenz und Auswirkungen bei Kindern und Jugendlichen – die Peds REST Study. Diatrie. 2007;120:253-266.
4. Wetter TC, Eisensehr I, Trenkwalder C. Funktionelle Neuroimaging-Studien beim Restless-Legs-Syndrom. Schlaf Med. 2004;5:401-406.
5. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirol zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms: Ergebnisse der TREAT RLS 1-Studie, einer 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten Studie in 10 europäischen Ländern. J Neurol Neurochirurgie Psychiatrie. 2004;75:92-97.
6. Winkelman JW, Sethi KD, Kushida CA, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Pramipexol beim Restless-Legs-Syndrom. Neurologie. 2006;67:1034-1039.
7. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, et al. Die neuropathologische Untersuchung deutet auf eine beeinträchtigte Eisenakquisition des Gehirns beim Restless-Legs-Syndrom hin. Neurologie. 2003;61:304-309.
8. Wang X, Wiesinger J, Bart J, et al. Die Thy1-Expression im Gehirn wird durch Eisen beeinflusst und ist beim Restless-Legs-Syndrom vermindert. In: J Neurol Sci. 2004;220:59-66.
9. Mathias RA, Hening W, Washburn M, et al. Segregationsanalyse des Restless-Legs-Syndroms: Mögliche Hinweise auf ein Hauptgen in einer Familienstudie mit verblindeten Diagnosen. Hum Hered.
10. Desautels A, Turecki G, Xiong L, et al. Mutationsanalyse von Neurotensin beim familiären Restless-Legs-Syndrom. Mov Disord. 2004;19:90-94.
11. Walters ALS. Auf dem Weg zu einer besseren Definition des Restless-Legs-Syndroms. Das ist die International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord. 1995;10:634-642.
12. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, et al. Restless-Legs-Syndrom: diagnostische Kriterien, besondere Überlegungen und Epidemiologie. Ein Bericht aus dem Workshop zur Diagnose und Epidemiologie des Restless-Legs-Syndroms an den National Institutes of Health. Schlaf Med. 2003;4:101-119.
13. Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, et al. Ein Algorithmus zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms. In: Mayo Clin Proc. 2004;79:916-922.
14. Trenkwalder C, Collado Seidel V, Kazenwadel J, et al. Einjährige Behandlung mit Standard- und Retard-Levodopa: geeignete Langzeitbehandlung des Restless-Legs-Syndroms? Mov Disord.
15. Allen RP, Earley CJ. Augmentation des Restless-Legs-Syndroms mit Carbidopa/Levodopa. Schlafen.
16. Suissa S, Andersohn F, Schade R, et al. Dopaminagonisten und das Risiko einer Herzklappeninsuffizienz. In: N Engl J Med. 2007;356:29-38.
17. Walters ALS, Ondo WG, Dreykluft T, et al. Ropinirol ist wirksam bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms. TREAT RLS 2: eine 12-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. Mov Disord. 2004;19:1414-1423.
18. Bogan RK, Fry JM, Schmidt MH, et al. Ropinirol bei der Behandlung von Patienten mit Restless-Legs-Syndrom: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie in den USA. In: Mayo Clin Proc.
19. Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Bergtholdt B, et al. Wirksamkeit von Pramipexol beim Restless-Legs-Syndrom: eine sechswöchige, multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie (effect-RLS-Studie). Mov Disord.
20. Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, et al. Kontrollierter Entzug von Pramipexol nach 6-monatiger offener Behandlung bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom. Mov Disord.
21. Ferini-Strambi L. Restless-Legs-Syndrom Augmentation und Pramipexol-Behandlung. Schlaf Med.
22. Winkelman JW, Johnston L. Augmentation und Toleranz mit langfristiger Pramipexol-Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS). Schlaf Med. 2004;5:9-14.
23. Happe S, Klösch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Behandlung des idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (RLS) mit Gabapentin. Neurologie. 2001;57:1717-1719.
24. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, et al. Behandlung des Restless-Legs-Syndroms mit Gabapentin: eine doppelblinde Cross-Over-Studie. Neurologie. 2002;59:1573-1579.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Restless-Legs-Syndrom (RLS) und periodische Extremitätenbewegungsstörung (PLMD): akute placebokontrollierte Schlaflaborstudien mit Clonazepam. In: Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11:153-161.
26. Schenck CH, Mahowald MW. Langfristige, nächtliche Benzodiazepin-Behandlung von schädigenden Parasomnien und anderen Störungen des gestörten nächtlichen Schlafes bei 170 Erwachsenen. Bin J Med.
27. Walters A.S., Winkelmann J., Trenkwalder C., et al. Langzeit-Follow-up bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom, die mit Opioiden behandelt wurden. Mov Disord. 2001;16:1105-1109.
28. Lauerma H, Markkula J. Behandlung des Restless-Legs-Syndroms mit Tramadol: eine offene Studie. J Clin Psychiatrie. 1999;60:241-244.
29. In: Ondo WG. Methadon für refraktäres Restless-Legs-Syndrom. Mov Disord. 2005;20:345-348.
30. Manconi M, Govoni V, De Vito A, et al. Restless-Legs-Syndrom und Schwangerschaft. Neurologie.
31. In: Gigli GL, Adorati M, Dolso P, et al. Restless-Legs-Syndrom bei Nierenerkrankungen im Endstadium. Schlaf Med. 2004;5:309-315.
32. J.S., J.S., J.S., et al. Eisen und das Restless-Legs-Syndrom. Schlafen. 1998;21:371-377.
33. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. Wiederholte IV-Dosen von Eisen bieten eine wirksame ergänzende Behandlung des Restless-Legs-Syndroms. Schlaf Med. 2005;6:301-305.
34. Kushida C, Martin M, Nikam P, et al. Belastung des Restless-Legs-Syndroms auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Qual Leben Res. 2007;16:617-624.
35. Fakten & Vergleiche. Fakten & Vergleiche 4.0 .www.factsandcomparisons.com . Zugriff August 31, 2008. 2006;62:157-164. 2003;18:1184-1189. 1996;19:205-213. 2006;81:17-27. 2007;22:213-219. 2006;21:1404-1410. 2002;3(Ergänzung): S23-S25. 1996;100:333-337. 2004;63:1065-1069.