Peripheres Nervensystembearbeiten

Aufgrund seiner Beteiligung an der Nozizeption war TRPV1 ein Ziel für die Entwicklung von Schmerzmitteln (Analgetika). Drei Hauptstrategien wurden verwendet:

TRPV1 UseEdit

Der TRPV1-Rezeptor ist nützlich, um messen zu können, wie ein Organismus Temperaturänderungen wahrnehmen kann. Im Labor kann der Rezeptor von Mäusen entfernt werden, so dass sie Unterschiede in der Umgebungstemperatur nicht erkennen können. Im pharmazeutischen Bereich ermöglicht dies die Blockierung von Wärmerezeptoren, die Patienten mit entzündlichen Erkrankungen oder starken brennenden Schmerzen die Möglichkeit geben, ohne Schmerzen zu heilen. Das Fehlen des TRPV1-Rezeptors gibt einen Einblick in das sich entwickelnde Gehirn, da Wärme die meisten Organismen in ausreichend großen Dosen töten kann, so dass dieser Entfernungsprozess den Forschern zeigt, wie die Unfähigkeit, Wärme zu spüren, die Überlebensfähigkeit eines Organismus beeinträchtigen und dies dann auf menschliche Hitzestörungen übertragen kann.

Antagonistenbearbeiten

Antagonisten blockieren die TRPV1-Aktivität und reduzieren so die Schmerzen. Identifizierte Antagonisten umfassen den kompetitiven Antagonisten Capsazepin und den nicht kompetitiven Antagonisten Rutheniumrot. Diese Mittel könnten nützlich sein, wenn sie systemisch angewendet werden. Zahlreiche TRPV1-Antagonisten wurden von Pharmaunternehmen entwickelt. TRPV1-Antagonisten haben gezeigt Wirksamkeit bei der Verringerung der Nozizeption von entzündlichen und neuropathischen Schmerzmodellen bei Ratten. Dies liefert Hinweise darauf, dass TRPV1 der einzige Rezeptor von Capsaicin beim Menschen ist, Medikamente, die an TRPV1-Rezeptoren wirken, könnten verwendet werden, um neuropathische Schmerzen im Zusammenhang mit Multipler Sklerose, Chemotherapie oder Amputation sowie Schmerzen im Zusammenhang mit der Entzündungsreaktion von geschädigtem Gewebe, wie bei Osteoarthritis, zu behandeln.

Diese Medikamente können die Körpertemperatur (Hyperthermie) beeinflussen, was eine Herausforderung für die therapeutische Anwendung darstellt. Beispielsweise wurde bei Ratten unter Anwendung des TRPV1-Antagonisten AMG-9810 ein vorübergehender Temperaturgewinn (~ 1 ° C für eine Dauer von ungefähr 40 Minuten, Rückkehr zum Ausgangswert um 40 Minuten) gemessen. Die Rolle von TRPV1 bei der Regulierung der Körpertemperatur hat sich in den letzten Jahren herausgestellt. Basierend auf einer Reihe von TRPV-selektiven Antagonisten, die einen leichten Anstieg der Körpertemperatur (Hyperthermie) verursachen, wurde vorgeschlagen, dass TRPV1 in vivo tonisch aktiv ist und die Körpertemperatur reguliert, indem es dem Körper sagt, er solle sich „abkühlen“. Ohne diese Signale überhitzt der Körper. Ebenso erklärt dies die Neigung von Capsaicin (einem TRPV1-Agonisten), Schwitzen zu verursachen (d. H. Ein Signal zur Senkung der Körpertemperatur). In einem kürzlich veröffentlichten Bericht wurde festgestellt, dass tonisch aktive TRPV1-Kanäle in den Eingeweiden vorhanden sind und eine anhaltende unterdrückende Wirkung auf die Körpertemperatur haben. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die vorherrschende Funktion von TRPV1 die Aufrechterhaltung der Körpertemperatur ist. Experimente haben gezeigt, dass die TRPV1-Blockade die Körpertemperatur bei mehreren Arten, einschließlich Nagetieren und Menschen, erhöht, was darauf hindeutet, dass TRPV1 an der Aufrechterhaltung der Körpertemperatur beteiligt ist. Im Jahr 2008 wurde AMG-517, ein hochselektiver TRPV1-Antagonist, aus klinischen Studien aufgrund der Ursache der Hyperthermie (~ 38,3 ° C Mittelwert), die am Tag 1 am intensivsten war, aber an den Tagen 2-7 abgeschwächt wurde. Ein anderes Molekül, SB-705498, wurde ebenfalls in der Klinik untersucht, aber seine Wirkung auf die Körpertemperatur wurde nicht berichtet. Da wir das Verständnis des modalitätsspezifischen Agonismus von TRPV1 verbessern, scheint es, dass Therapeutika der nächsten Generation, die auf TRPV1 abzielen, das Potenzial haben, die Hyperthermie zu umgehen. Darüber hinaus kann dies für mindestens zwei Indikationen oder Ansätze ein sekundäres Problem sein. Wenn der therapeutische Ansatz (z. B. bei der Analgesie) eine agonistenvermittelte Desensibilisierung ist, sind die hyperthermischen Wirkungen von Wirkungen von Antagonisten möglicherweise nicht relevant. Zweitens kann es bei Anwendungen wie dem TRPV1-Antagonismus zur Behandlung schwerer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz zu einem akzeptablen Kompromiss mit leichter Hyperthermie kommen, obwohl in Nagetiermodellen für Herzinsuffizienz, die mit BCTC, SB-366791 oder AMG-9810 behandelt wurden, keine Hyperthermie beobachtet wurde. Die posttranslationale Modifikation des TRPV1-Proteins durch seine Phosphorylierung ist entscheidend für seine Funktionalität. Berichte, die vom NIH veröffentlicht wurden, legen nahe, dass die Cdk5-vermittelte Phosphorylierung von TRPV1 für seine ligandeninduzierte Kanalöffnung erforderlich ist.

Agonistenbearbeiten

TRPV1 wird durch zahlreiche Agonisten aus natürlichen Quellen aktiviert. Agonisten wie Capsaicin und Resiniferatoxin aktivieren TRPV1 und bewirken bei längerer Anwendung eine Abnahme der TRPV1-Aktivität (Desensibilisierung), was zu einer Schmerzlinderung durch die anschließende Abnahme der TRPV1-vermittelten Freisetzung von Entzündungsmolekülen nach Exposition gegenüber schädlichen Reizen führt. Agonisten können in verschiedenen Formen lokal auf die schmerzende Stelle aufgetragen werden, im Allgemeinen als Pflaster oder Salbe. Zahlreiche capsaicinhaltige Cremes sind rezeptfrei erhältlich und enthalten geringe Konzentrationen an Capsaicin (0,025 – 0,075%). Es wird diskutiert, ob diese Präparate tatsächlich zu einer TRPV1-Desensibilisierung führen; es ist möglich, dass sie durch Gegenreizung wirken. Neuartige Präparate mit höherer Capsaicinkonzentration (bis zu 10%) befinden sich in klinischen Studien. Acht Prozent Capsaicin-Pflaster sind seit kurzem für den klinischen Einsatz verfügbar, wobei Belege dafür vorliegen, dass eine 30-minütige Behandlung eine Analgesie von bis zu 3 Monaten bewirken kann, indem sie eine Regression von TRPV1-haltigen Neuronen in der Haut verursacht. Derzeit müssen diese Behandlungen regelmäßig (wenn auch selten) erneut verabreicht werden, um ihre analgetischen Wirkungen aufrechtzuerhalten.

Fettsäuremetabolitenbearbeiten

Es wurde gezeigt, dass bestimmte Metaboliten mehrfach ungesättigter Fettsäuren Zellen TRPV1-abhängig stimulieren. Die Metaboliten von Linolsäure, einschließlich 13(S) -Hydroxy-9Z, 11E-Octadecadiensäure (13 (S) -HODE), 13(R) -Hydroxy-9Z,11E-Octadecadiensäure (13 (R) -HODE, 9(S) -Hydroxy-10(E),12(Z) -Octadecadiensäure (9 (S) -HODE), 9(R) -Hydroxy-10(E ), 12 (Z) -Octadecadiensäure (9 (R) -HODE) und ihre jeweiligen Ketoanaloga 13-oxoODE und 9-oxoODE (siehe Abschnitte 13-HODE und 9-HODE zu direkten Wirkungen) aktivieren periphere und zentrale schmerzempfindliche Neuronen der Maus. Berichte stimmen nicht über die Potenzen dieser Metaboliten überein, wobei beispielsweise der stärkste, 9 (S) -HODE, mindestens 10 Mikromol / Liter benötigt. oder eine physiologischere Konzentration von 10 Nanomol / Liter, um TRPV1 in Nagetierneuronen zu aktivieren. Die TRPV1-Abhängigkeit der Aktivitäten dieser Metaboliten scheint ihre direkte Wechselwirkung mit TPRV1 widerzuspiegeln. Obwohl diese Linoleatmetaboliten im Vergleich zu Anandamid relativ schwache Agonisten von TRPV1 sind, wurde vorgeschlagen, durch TRPV1 bei der Vermittlung der Schmerzwahrnehmung bei Nagetieren zu wirken und eine Verletzung der Atemwegsepithelzellen zu verursachen und dadurch zur Asthmaerkrankung bei Mäusen und damit möglicherweise Menschen beizutragen. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).Studien mit Mäusen, Meerschweinchen und menschlichen Geweben sowie bei Meerschweinchen zeigen, dass ein weiterer Arachidonsäuremetabolit, Prostaglandin E2, über seinen Prostaglandin EP3 G-Protein-gekoppelten Rezeptor Hustenreaktionen auslöst. Sein Wirkungsmechanismus beinhaltet die Aktivierung und / oder Sensibilisierung von TRPV1- (sowie TRPA1-) Rezeptoren, vermutlich durch einen indirekten Mechanismus. Genetischer Polymorphismus im EP3-Rezeptor (rs11209716) wurde mit ACE-Hemmer-induziertem Husten beim Menschen in Verbindung gebracht.Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (siehe Resolvine), Neuroprotektin D1 (NPD1) und Maresin 1 (Mar1) sind Metaboliten der Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (für RvE1) oder Docosahexaensäure (für RvD2, NPD1 und Mar1). Diese Metaboliten gehören zur Klasse der spezialisierten Proresolving Mediators (SPMs) von Metaboliten, die verschiedene Entzündungsreaktionen und Krankheiten in Tiermodellen und, wie vorgeschlagen, beim Menschen lösen. Diese SPMs dämpfen auch die Schmerzwahrnehmung, die sich aus verschiedenen entzündungsbedingten Ursachen in Tiermodellen ergibt. Der Mechanismus hinter ihren schmerzdämpfenden Wirkungen beinhaltet die Hemmung von TRPV1, wahrscheinlich (zumindest in bestimmten Fällen) durch einen indirekten Effekt, bei dem sie andere Rezeptoren aktivieren, die sich auf den Neuronen oder nahe gelegenen Mikroglia oder Astrozyten befinden. Es wurde vorgeschlagen, dass CMKLR1-, GPR32-, FPR2- und NMDA-Rezeptoren die Rezeptoren sind, über die diese SPMs arbeiten, um TRPV1 und damit die Schmerzwahrnehmung herunterzuregulieren.

Fettsäure-Konjugate

N-Arachidonoyl-Dopamin, ein im menschlichen ZNS vorkommendes Endocannabinoid, das Capsaicin strukturell ähnlich ist, aktiviert den TRPV1-Kanal mit einer EC50 von ungefähr 50 nM.

N-Oleyl-Dopamin, ein weiterer endogener Agonist, bindet mit einem Ki von 36 Nm an humanes VR1.

Es wurde auch gezeigt, dass ein anderes Endocannabinoid Anandamid auf TRPV1-Rezeptoren wirkt.

AM404 – ein aktiver Metabolit von Paracetamol (auch bekannt als Acetaminophen) — dient als Anandamid-Wiederaufnahmehemmer und COX-Hemmer dient auch als potenter TRPV1-Agonist.Das pflanzenbiosynthetische Cannabinoid Cannabidiol zeigt auch eine „entweder direkte oder indirekte Aktivierung“ von TRPV1-Rezeptoren. TRPV1 kolokalisiert mit CB1-Rezeptoren und CB2-Rezeptoren in sensorischen bzw. Gehirnneuronen, und andere pflanzliche Cannabinoide wie CBN, CBG, CBC, THCV und CBDV sind ebenfalls Agonisten dieses Ionenkanals. Es gibt auch Hinweise darauf, dass nicht-cannabinoide Komponenten des sekundären Cannabis-Metaboloms wie Myrcen TRPV1 aktivieren.

Zentralnervensystembearbeiten

TRPV1 wird auch in hohen Konzentrationen im Zentralnervensystem exprimiert und wurde als Ziel für die Behandlung nicht nur von Schmerzen, sondern auch für andere Erkrankungen wie Angstzustände vorgeschlagen.Darüber hinaus scheint TRPV1 eine langfristige synaptische Depression (LTD) im Hippocampus zu vermitteln. LTD wurde mit einer Abnahme der Fähigkeit, neue Erinnerungen zu machen, im Gegensatz zu seiner entgegengesetzten Langzeitpotenzierung (LTP), die bei der Gedächtnisbildung hilft, in Verbindung gebracht. Ein dynamisches Muster von LTD und LTP, das an vielen Synapsen auftritt, liefert einen Code für die Gedächtnisbildung. Langzeitdepression und anschließendes Beschneiden von Synapsen mit reduzierter Aktivität ist ein wichtiger Aspekt der Gedächtnisbildung. In Rattenhirnschnitten induzierte die Aktivierung von TRPV1 mit Hitze oder Capsaicin LTD, während Capsazepin die Fähigkeit von Capsaicin blockierte, LTD zu induzieren. Im Hirnstamm (Solitärtraktkern) steuert TRPV1 die asynchrone und spontane Freisetzung von Glutamat aus unmyelinisierten kranialen viszeralen Afferenzen – Freisetzungsprozesse, die bei normalen Temperaturen aktiv sind und sich daher deutlich von TRPV1-Reaktionen in schmerzhafter Hitze unterscheiden. Daher kann es therapeutisches Potenzial bei der Modulation von TRPV1 im Zentralnervensystem geben, vielleicht als Behandlung für Epilepsie (TRPV1 ist bereits ein Ziel im peripheren Nervensystem zur Schmerzlinderung).