WELCHE ZELLULÄREN MECHANISMEN LIEGEN DER OSMOREZEPTION ZUGRUNDE?

„Effektive“ gelöste Stoffe sind solche, die Zellen langsam oder gar nicht durchdringen und dadurch einen osmotischen Gradienten erzeugen, der einen Ausfluss von Wasser aus Osmorezeptorzellen verursacht. Es wurde festgestellt, dass die resultierende Schrumpfung osmosensitiver Neuronen nicht selektive kationische Membranleitfähigkeiten aktiviert, die einen Strom nach innen erzeugen; wenn von ausreichender Größe, Die resultierende Depolarisation des Osmorezeptorneurons erzeugt dann ein Aktionspotential.10 Umgekehrt erzeugen „ineffektive“ gelöste Stoffe, die Zellen leicht durchdringen, keinen osmotischen Gradienten und haben somit wenig bis gar keinen Einfluss auf das Zellvolumen der Osmorezeptoren. Elektrophysiologische Untersuchungen von Neuronen im OVLT zeigen, dass sie Veränderungen der Aktionspotential-Feuerrate aufweisen, die proportional zur Tonizität der extrazellulären Flüssigkeit variieren, was die Wahrscheinlichkeit unterstützt, dass diese Zellen osmosensorische Neuronen darstellen.5 Osmotisch evozierte Veränderungen der Zündrate der OVLT-Neuronen regulieren wiederum synaptisch die elektrische Aktivität von nachgeschalteten Effektorneuronen, insbesondere der magnozellulären AVP-Neuronen im SON und PVN, durch abgestufte Veränderungen der Freisetzung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat. Dieser Mechanismus stimmt gut mit der beobachteten Beziehung zwischen der Wirkung spezifischer gelöster Stoffe wie Natrium, Mannitol und Glucose auf die AVP-Sekretion überein (Abbildung 2).

Die Vermutung, dass das Zellvolumen der Osmorezeptorzellen das primäre Signalereignis darstellt, durch das Osmorezeptoren Veränderungen in der Tonizität der extrazellulären Flüssigkeit erkennen, wirft einige interessante Dilemmata auf. Erstens regulieren die meisten Zellen im Körper ihr Volumen, um die schädlichen Auswirkungen der Zellschwellung oder -schrumpfung auf die Zellfunktionen zu verhindern oder zu minimieren. Wenn Osmorezeptoren jedoch volumenregulierende Zunahmen oder Abnahmen als Reaktion auf Änderungen der extrazellulären Tonizität zeigten, würde dies keine absolute Plasmaosmolalität zulassen, um die herum die Körperflüssigkeitshomöostase aufrechterhalten wird; das heißt, chronische Hyperosmolalität würde keine anhaltenden Reize für die AVP-Sekretion und den Durst hervorrufen. Ergebnisse mit OVLT-Neuronen in kurzfristig dispergierten Kulturen legen nahe, dass diese Zellen das Volumen nicht regulieren, was mit ihrer mutmaßlichen Funktion als primäre Osmorezeptoren des Gehirns übereinstimmt.11 Ob dies auch nach längeren Perioden anhaltender Tonizitätsänderungen der Fall ist, wurde nicht untersucht. Zweitens erfahren die magnozellulären AVP-Neuronen als Reaktion auf chronische Veränderungen der Tonizität Effekte, die den erwarteten entgegengesetzt sind. Diese Neuronen vergrößern sich als Reaktion auf chronische Hypertonizität12 und schrumpfen als Reaktion auf chronische Hypotonizität.13 Es wird postuliert, dass dies ein Ergebnis von Veränderungen in der Zellsynthesemaschinerie ist; die Hochregulierung der vielen Proteine, die für eine erhöhte AVP-Synthese während der chronischen Hypertonizität erforderlich sind, verursacht eine Zellhypertrophie, und die Herunterregulierung dieser Proteine während der chronischen Hypotonizität führt zu den gegenteiligen Effekten. Daher muss die wahre Determinante der Osmorezeptoraktivität der Dehnungsgrad der Osmorezeptorzellmembran mit nachfolgenden Auswirkungen auf dehnungsaktivierte oder dehnungsinaktivierte Kanäle und nicht die absolute Größe der Neuronen sein.10 In diesem Sinne fungieren Osmorezeptoren als Mechanorezeptoren, die den Grad der Membrandehnung auf zellulärer Ebene erfassen, ähnlich der Funktion von Barorezeptoren auf vaskulärer Ebene.

Der zelluläre Osmosensing-Mechanismus, der von den OVLT-Zellen genutzt wird, ist ein intrinsisches depolarisierendes Rezeptorpotential, das diese Zellen durch einen molekularen Transduktionskomplex erzeugen. Jüngste Ergebnisse deuten darauf hin, dass dies wahrscheinlich Mitglieder der transienten Rezeptor-Potenzial-Vanilloid (TRPV) -Familie von Kationenkanalproteinen umfasst. Diese Kanäle werden im Allgemeinen durch Zellmembrandehnung aktiviert, um eine nichtselektive Leitfähigkeit von Kationen zu verursachen, wobei Ca2 + bevorzugt ist. Mehrere Studien haben verschiedene Mitglieder der TRPV-Familie als zelluläre Mechanorezeptoren in verschiedenen Geweben charakterisiert.14

Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Studien der TRPV-Familie von Kationenkanalproteinen liefern Hinweise auf unterstützende Rollen für TRPV1-, TRPV2- und TRPV4-Proteine bei der Transduktion osmotischer Reize bei Säugetieren.15 Eine N-terminale trpv1-Variante wird in OVLT-Zellen exprimiert, und trpv1-Null-Mäuse weisen Defekte in der osmotisch stimulierten AVP-Sekretion und im Durst auf.5 Die heterologe Expression des trpv2-Gens in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) bewirkt eine Aktivierung des Ca2 + -Zuflusses als Reaktion auf Hypotonie, eine Reaktion, die durch Zellmembrandehnung nachgeahmt werden kann.15 trpv4-transfizierte Zellen reagieren ähnlich auf Hypotonie und mechanische Dehnung und weisen als Reaktion auf Hypoosmolalität eine mangelhafte volumenregulatorische Abnahme auf.16 In-vivo-Studien haben jedoch zu inkonsistenten Ergebnissen geführt. trpv4-Null-Mäuse haben eine potenzierte AVP-Reaktion auf einen kombinierten hypertonischen und hypovolämischen Stimulus in einer Studie17, aber abgestumpfte Reaktionen sowohl der AVP-Sekretion als auch des Durstes auf einen selektiven hypertonischen Stimulus in einer anderen.18 Diese Befunde sind nicht unbedingt widersprüchlich, da sowohl die AVP-Sekretion als auch der Durst wahrscheinlich unter bimodaler Kontrolle stehen; das heißt, sie werden durch Hypertonie stimuliert und durch Hypotonie gehemmt.19 Zur Unterstützung dieser Möglichkeit führt die Behandlung mit Desmopressin bei trpv4-Null-Mäusen, jedoch nicht bei Wildtyp-Kontrollen, zu einer Hyponatriämie, was auf ein Versagen der osmotischen Hemmung des Trinkens hinweist.18 Somit können verschiedene Kanäle und / oder verschiedene Sätze von Osmorezeptorzellen entgegengesetzte Reaktionen auf Zellmembrandehnung vermitteln, obwohl osmosensitive inhibitorische Neuronen im OVLT noch nicht identifiziert wurden.5

Die bisherigen kombinierten Studien unterstützen daher stark die Charakterisierung von TRPV1, TRPV2 und TRPV4 als Osmomechano-TRPs.15 Trotz der sehr vielversprechenden Natur dieser Ergebnisse sind jedoch mehrere Dilemmata in Bezug auf ihre Beteiligung an der Osmorezeption des Gehirns offensichtlich. Zunächst fällt auf, dass Tiere mit Gen-Deletionen einzelner Mitglieder der TRPV-Familie eine abgestumpfte AVP-Sekretion und Durst zeigen, aber eine normale basale Plasmaosmolalität aufweisen. Diese Ergebnisse stehen in deutlichem Gegensatz zu Tieren mit Läsionen, die das OVLT und den umgebenden Hypothalamus zerstören, bei denen osmotisch stimulierte AVP-Sekretion und Durst praktisch aufgehoben sind, was zu chronisch erhöhter Plasmaosmolalität führt. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass verschiedene Ionenkanäle oder möglicherweise Kombinationen von Untereinheiten aus verschiedenen Kanälen die Osmoresponsivität im Gehirn vermitteln und das Fehlen einzelner Ionenkanäle kompensieren. Zweitens ist es überraschend, dass alle TRPV-Kanäle durch Membrandehnung aktiviert zu sein scheinen, einschließlich der durch extrazelluläre Hypotonie induzierten Zellschwellung, während In-vitro-Studien mit mutmaßlichen OVLT-Osmorezeptoren gezeigt haben, dass der für die hyperosmolare Aktivierung dieser Zellen verantwortliche Mechanismus die Aktivierung einer dehnungsinaktivierten kationischen Leitfähigkeit ist, die auf Zellschrumpfung reagiert.10 Diese und andere Fragen müssen noch beantwortet werden, bevor wir die Osmorezeptoren des Gehirns und ihre Funktionsweise vollständig verstehen.