type 2 diabetes mellitus (T2DM) en hypertensie zijn bekende risicofactoren voor hart-en vaatziekten (CVD), en mensen met T2DM en hypertensie hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit (CV) in vergelijking met mensen met beide aandoeningen alleen . Dit overmatige risico wordt verondersteld te zijn toe te schrijven aan het synergetische effect op grote en kleine bloedvaten gelijktijdig, waardoor het potentieel voor compenserende collateralisatie vermindert die organen tegen de nadelige gevolgen van schade aan beide vasculaire beddenbescherming beschermt. De belangrijkste rol van de vasculatuur is om zuurstof en voedingsstoffen te leveren aan de weefsels—of dat nu het hart, de hersenen, of de nier. De functionele veranderingen die in T2DM en hypertensieve voorwaarden voorkomen veranderen significant de hemodynamische spanning op het hart en andere organen. Nochtans, verschillen de verschillende fysiologie, mechanismen en veranderingen op het microvasculaire niveau van die op het macrovasculaire niveau in T2DM en hypertensie, die op hun beurt significante implicaties met betrekking tot toekomstig CV risico hebben.

vasculaire anatomie bij cardiovasculaire aandoeningen

hoewel er steeds meer aanwijzingen zijn dat de veneuze boom het hartminuutvolume en het totale circulerende lichaamsvocht reguleert, vindt het merendeel van de pathologie plaats in de arteriële circulatie. In grote lijnen bestaat de arteriële boom die zich uitstrekt van de grote coronaire slagader tot de minuscule haarvaten uit vier componenten-elastische (leiding) slagaders, Gespierde leiding slagaders, spierweerstand arteriolen en haarvaten-die elk een verschillend vaatsysteem vertegenwoordigen (Fig. 1) met een duidelijke rol in de circulatie. Elastine en collageen, de belangrijkste structurele eiwitten van elastische en Gespierde buislagaders, respectievelijk, bieden mechanische sterkte aan de vaatwand voor het gedrag van bloed van het hart naar perifere organen . Hun overvloed langs de longitudinale aorta as wordt grotendeels bepaald tijdens de ontwikkelingsfase en blijft vrij stabiel daarna, als gevolg van de extreem lage turnover . De basisarchitectuur van de arteriële boom vertoont een progressieve verandering van voornamelijk elastine-en vasculaire gladde cellen aan de aortaboog, waarbij geleidelijk plaats wordt gemaakt voor een collageenrijk medium door de distale aorta (Tabel 1). Over de laatste vijf centimeter van de thoracale aorta en aorta takken, is er een snelle overgang naar een overwegend collageen en vasculaire gladde cel spierslagader. In de resistentiearteriolen en haarvaten worden vasculaire gladde spiercellen (VSM) steeds schaarser totdat deze niet meer dan één cellaag in de eindtakken zijn. VSM-cellen hebben verschillende embryonale oorsprong in de vaatbedden, met proximale elastische en spiervaten afgeleid van ectodermale weefsel, terwijl kleine spierbedden en arteriolen mesodermale oorsprong hebben. Daarbij, is de vorming van microcirculatie een resultaat van het complexe proces van angiogenese van deze mesodermale weefsels die tijdens embryonale ontwikkeling evenals tijdens volwassenheid (bijv. tijdens hypoxische omstandigheden). Deze verschillen in embryologie hebben potentiële farmacologische en klinische gevolgen later in het leven, aangezien wordt aangenomen dat ze differentiële effecten teweegbrengen van bepaalde klassen vasodilatatoren, zoals calciumkanaalblokkers of α-adrenoceptorantagonisten op proximale versus distale VSM-cellen.

de Structurele hiërarchie van arteriële boom in ziekte en gezondheid voorwaarden

Hypertensieve schade aan het doelorgaan bij mensen met diabetes

Een van de kenmerken van hypertensieve vasculaire schade is toegenomen arteriële stijfheid in de grote elastische slagaders . Arteriële stijfheid draagt bij aan de pathogenese van atherosclerose en voorspelt onafhankelijk CV dood na aanpassing voor hypertensie, leeftijd en geslacht bij patiënten met eindstadium nierfalen , essentiële hypertensie en T2DM . Grotere arteriële stijfheid en vasculaire endotheliale celdisfunctie werden gemeld bij patiënten met T2DM. Gelijktijdige T2DM en hypertensie worden ook geassocieerd met een grotere arteriële stijfheid dan beide aandoeningen alleen, onafhankelijk van conventionele cardiovasculaire risicofactoren zoals geslacht, rookgeschiedenis en etniciteit . Bovendien, bij mensen met diabetes, zijn de celtypes die de integriteit van de vaatwand in de macrocirculatie handhaven meer vatbaar voor schade, in het bijzonder in de aanwezigheid van CV risicofactoren . Deze macrovasculaire veranderingen, echter, zijn duidelijk in de pre-diabetische en pre-hypertensieve stadia, verhogen de mogelijkheid van een vasculaire etiologie in de pathogenese van diabetes en hypertensie .

Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld om de grotere arteriële stijfheid bij patiënten met T2DM en hypertensie te verklaren. Verhoogde glykemie is een belangrijke determinant van zowel de arteriële stijfheid als de dikte van het carotis intimal media (IMT), waarvan de laatste een andere bekende maat is voor de bloeddruk (BP)-gerelateerde schade, onafhankelijk voorspellend voor cardiovasculaire gebeurtenissen . Het is bekend dat chronische hyperglykemie geassocieerd wordt met de opbouw van geavanceerde glycatie-eindproducten (leeftijden), die leiden tot arteriosclerose . Dit kan de invloed van de glykemie op de endotheliale functie verklaren. Een meta-analyse meldde dat een toename van carotis IMT met 0.13 mm wordt geassocieerd met een toename van CV risico met bijna 40% bij patiënten met T2DM in vergelijking met proefpersonen in de controlegroep .

oxidatieve stress is een alternatief mechanisme waarvan is gesuggereerd dat het macrovasculaire schade verergert bij diabetespatiënten. De reactieve zuurstofspecies (ROS) kunnen door veelvoudige biochemische wegen met inbegrip van activering van de polyolroute en de niet-enzymatische vorming van leeftijden worden geïnduceerd , die elk het endothelial systeem zouden kunnen beschadigen. Ondersteunende gegevens omvatten de observatie dat antioxidanten de pathologische neovascularisatie van endotheelcellen remmen door de productie van deze ROS onder hyperglykemische omstandigheden te verminderen . Een alternatief, mogelijk complementair, mechanisme van vasculaire schade is het inactiveren of onderdrukken van stikstofmonoxide (NO) door vrije radicalen die van zuurstof zijn afgeleid; interessant is dat dit eerder in verband is gebracht met glykemische variabiliteit dan met glykemische zelf . Deze waarneming wordt ondersteund door het verband tussen de glykemische variabiliteit, zoals gemeten door de gemiddelde amplitude van glykemische excursie (MAGE), en klinisch relevante uitkomsten . Glykemische variabiliteit bleek een sterke prognostische factor te zijn voor slechtere cardiale resultaten bij patiënten met T2DM na een acuut myocardinfarct, waardoor andere vastgestelde glykemie werd verdrongen, waaronder geglyceerd hemoglobine (HbA1c), nuchtere plasmaglucose of postprandiale glucose alleen . Het gebruik van dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) – remmers te verminder de dagelijkse glucose schommelingen is geassocieerd met een vermindering van de oxidatieve stress en ontsteking : binnen een periode van 3 maanden, vermindering van de glycemische variabiliteit veroorzaakt een evenredige en evenredige vermindering in de halsslagader IMT , wat suggereert dat de glycemische variabiliteit kan een potentieel omkeerbaar vroeg therapeutisch doel gedeeltelijk adres van de verhoogde CVD risico bij mensen met T2DM.

verder gaat de incidentie van macrovasculaire voorvallen in chronische vasculaire aandoeningen gewoonlijk gepaard met significante en progressieve microvasculaire pathologische belemmeringen en disfunctie. De effecten van het toenemende risico op perifere vasculaire aandoeningen (PVD) op indices van microvasculaire disfunctie bevestigen de aanwezigheid van meerdere voorspellers van microvasculopathie en gezondheidsuitkomsten van macrovasculaire gebeurtenissen: studies van microcirculatie van skeletspieren in rattenmodellen wijzen op grotere heterogeniteit in perfusiedistributie en verminderde flexibiliteit in microvasculaire netwerk, progressieve afname van geen biologische beschikbaarheid, arachidonzuurmetabolisme, evenals myogene activering en adrenerge constrictie .

de rol van microcirculatie is universeel

de nadruk op grote vaatziekten zoals verhoogde arteriële stijfheid en carotis IMT negeert de bijdrage van de microcirculatie aan CVD. Hoewel het verband tussen de ziekte van de leiding-of resistentieslagaders en CVD is onderzocht en goed gekarakteriseerd, blijft veel van de variantie in de verhoogde frequentie, maar ook klinische symptomen van CVD bij diabetes onverklaard. Bijvoorbeeld, bij patiënten met hartfalen (HF) verhoogt de aanwezigheid van diabetes het risico op langere ziekenhuisverblijven, recidiverende HF-ziekenhuisopnames en mortaliteit in vergelijking met patiënten zonder diabetes . Het gebrek aan associatie tussen hyperinsulinemie en insulineresistentie in microvasculaire dysfunctie werd in het verleden in vraag gesteld, maar het is nu duidelijk vastgesteld dat endothelial dysfunctie van microvasculaire oorsprong, in de afwezigheid van obstructieve epicardiale coronaire ziekte, zoals myocardiale ischemie toe te schrijven aan coronaire stenose kan leiden tot klinische manifestatie en symptomen indicatief van microvasculaire angina zelfs in rust . De rol van een algehele, conventioneel beoordeelde, verbeterde glykemische controle op de microvasculaire functie is echter onduidelijk . Hoewel wordt gespeculeerd dat leeftijden of aanhoudende insulineresistentie progressieve hemodynamische disfunctie en verhoogde cardiovasculaire voorvallen veroorzaken bij patiënten met diabetes , zijn de exacte mechanismen die hypertensie en atherosclerose op de achtergrond van diabetes associëren, daarom niet duidelijk begrepen. Toch kan het aspect van de microcirculatoire functie, eenmaal ontvouwd, leiden tot de ontwikkeling van toekomstige nieuwe therapeutische doelen, vooral bij personen met diabetes.

de microcirculatie is een netwerk van bloedvaten < 150 µm in diameter, bestaande uit arteriolen, haarvaten en venules. Dit netwerk is verantwoordelijk voor de primaire functie van de vasculaire boom en de regulatie van weefselperfusie voor een optimale uitwisseling van gassen en verwijdering van metabolische afvalproducten en kan bijdragen aan de onverklaarbare variantie in de associatie tussen T2DM en hypertensie. Er zijn significante verschillen in de manier waarop kleine slagaders remodelleren in reactie op hypertensie in mensen met of zonder T2DM. Bij patiënten met alleen essentiële hypertensie wordt de mediumlumenverhouding van kleine slagaders verhoogd door een verminderde lumen-en uitwendige diameter en een grotere mediadikte, met minimale veranderingen in de totale hoeveelheid wandweefsel (Fig. 1) . Deze structurele veranderingen in kleine slagaders als gevolg van inwaarts eutrofische remodellering zonder nettocelgroei, resulteren in verminderde vasodilatatorreserves en veranderingen in de distensibiliteit van arteriolen . Integendeel, in patiënten met T2DM, wordt het Media dwarsdoorsnede gebied van kleine schepen verhoogd, die hypertrofic het remodelleren voorstellen . De mechanismen die ten grondslag liggen aan hypertrofische remodellering kunnen verhoogde muurspanning omvatten als gevolg van een verminderde myogene reactie van kleine slagaders in T2DM . De manifestatie van endothelial dysfunctie in T2DM kan met verhoogde microvasculaire permeabiliteit aan grote molecules, zoals albumine worden gerelateerd . Voorts in T2DM, kan de vasculaire dysfunctie bij het capillaire netwerk de insulinelevering en zo, de verminderde insulinegevoeligheid veranderen . Door deze observaties te koppelen, voorspelt een verstoorde microvasculaire auto-regulerende myogene respons in populaties met T2DM de urinaire albumine-excretiesnelheid (uaer), en is verantwoordelijk voor de associatie met ongunstige cardiale remodellering . Tot slot worden veranderingen in de vasculaire extracellulaire matrijs (verhoogde collageen-aan-elastineverhouding) waargenomen in de vaatwand van mensen met T2DM , waarschijnlijk als gevolg van inflammatoire en pro-fibrotische veranderingen. In een recente populatiestudie werd geen verschil in wanddikte en dwarsdoorsnede van retinale arteriolen gemeld tussen gezonde, T2DM en hypertensieve patiënten in een vroeg stadium van de ziekte, maar een grotere wanddikte bij patiënten met een diabetesduur van > 60 maanden in vergelijking met andere groepen, wat wijst op hypertrofische remodellering in T2DM met voortschrijdende ziekteduur .

kleine arteriolen en haarvaten vertonen ook differentiële vasculaire remodellering als reactie op hypertensie en T2DM. Het aantal geperfundeerde bloedvaten in het vasculaire bed en de arteriolaire diameter bepalen de perifere vasculaire weerstand. Microvasculaire zeldzaamheid kan te wijten zijn aan de aanwezigheid van een verminderd aantal geperfuseerde vaten in het vasculaire bed (functionele zeldzaamheid) of verminderd aantal vaten in het weefsel (structurele zeldzaamheid) . In de meeste vaatbedden wordt op een gegeven moment slechts een fractie van de microvessels geperfundeerd, en de niet-geperfundeerde/gereserveerde vaten worden gebruikt bij een hoge metabolische vraag. Structureel verlies van bloedvaten kan volgen op progressieve non-perfusie. Bij patiënten met hypertensie en T2DM werd bij myocardiale microvessels consequent zeldzaamheid gemeld, wat resulteerde in een verminderde coronaire flow reserve. Ook, maximale bloedstroom vermindert als gevolg van structurele afwijkingen in de coronaire microcirculatie en/of functionele factoren zoals endotheliale dysfunctie, of systemische ontsteking . Hoewel niet geassocieerd met atherosclerose, dit voorspelt cardiale symptomen, en kan verklaren de hoge prevalentie van refractaire en microvasculaire angina, vooral bij mensen met diabetes, ondanks normale of slechts licht zieke kransslagaders.

microcirculatoire disfunctie: oorzaak of gevolg?

De microcirculatoire veranderingen waargenomen in de retinale en renale systemen zijn uitgebreid bestudeerd om de voorspellende rol van glykemische variaties in een vroeg stadium van diabetes te begrijpen . Diabetische retinopathie, de belangrijkste oorzaak van premature blindheid onder patiënten met T2DM , is verbonden met een verhoogd risico van CV mortaliteit . De veranderingen in de netvliesmicrovasculatuur van gezonde individuen worden onafhankelijk geassocieerd met toekomstig risico van T2DM evenals congestieve Hf en CV mortaliteit , die een microvasculaire etiologie in de pathogenese van T2DM voorstellen. Omgekeerd, bij patiënten met T2DM, vóór het begin van retinopathie, worden regionale verschillen in metabole veranderingen van het netvlies gemeld, zonder een geassocieerde regionale variantie van microvasculaire hemodynamiek . Deze studies bevestigen een associatie tussen ontwikkeling en progressie van de microvasculaire ziekte aan macrovasculaire ziekte—echter, de aard van associatie en richting van causaal effect is niet vastgesteld. Studies ter beoordeling van nefropathie, atherosclerose en metabool syndroom kunnen aanvullend bewijs leveren om dit te ondersteunen.

het effect van antidiabetica op de microcirculatie

de directe effecten van antidiabetica op de vasculaire structuur en functie zijn onderzocht met behulp van verschillende microvasculaire modellen in kortdurende studies . De effecten van op glucagon-like peptide-1 (GLP-1) gebaseerde therapieën op microvasculatuur zijn heterogeen. De toevoeging van liraglutide bij patiënten met T2DM toonde ofwel verbetering in de microvasculaire hyperemische respons of geen effect op de perifere endotheliale functie . Behandeling met een DPP-4-remmer verbeterde de microvasculaire functie met een verhoogd hyperemie gebied, en rust en piekbloedstroom in nuchtere toestand . Bij patiënten met T2DM normaliseerde de saxagliptine-behandeling de retinale capillaire stroom, terwijl vildagliptine een verbeterde retinale microvasculaire bloedstroom vertoonde die verder ging dan de glucosecontrole . Hoewel experimentele studies vroege gunstige effecten van DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten op diabetische microvasculaire complicaties aan het licht brengen, zijn klinische gegevens met betrekking tot de directe effecten van deze klassen van geneesmiddelen op microangiopathie, onafhankelijk van glucoseregulatie, onvoldoende en rechtvaardigen aanvullende studies ter bevestiging. In een recent 12 weken durend gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij patiënten met T2DM werd geconcludeerd dat gunstige effecten van op GLP-1 gebaseerde therapieën op de glykemische controle en BP niet worden gemedieerd door microvasculaire veranderingen , wat wijst op verder onderzoek naar de effecten van GLP-1-agonisten op de microcirculatie. Het LEADER-onderzoek, waarbij liraglutide werd gebruikt, ging gepaard met verbeteringen in de microvasculaire functie die verder gingen dan de verwachte voordelen van epidemiologische modellen .

in het licht van de bezorgdheid over de veiligheid van het CV met bepaalde geneesmiddelen tegen diabetes , hebben de Food and Drug Association (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) als onderdeel van het goedkeuringsproces opdracht gegeven om de veiligheid van het CV van nieuwe geneesmiddelen tegen diabetes te demonstreren . Als gevolg van de grote geïncludeerde populatie en langere follow-up duur, kan bewijsmateriaal uit deze studies of gekwalificeerde meta-analyses worden gebruikt om de effecten van anti-diabetes geneesmiddelen op de microcirculatie te beoordelen. Interessant is dat in de sustain-6 —en LEADER-onderzoeken de GLP-1-agonisten semaglutide en liraglutide respectievelijk de incidentie van nefropathie verminderden-deze voordelen werden niet waargenomen met de op exendin-4-gebaseerde lixisenatide en exenatide in hun respectieve CV-uitkomstonderzoeken . Deze waargenomen heterogene respons kan verschillen vertegenwoordigen in het effect van de middelen of de geselecteerde populatie; in de ELIXA-studie werden patiënten met T2DM geïncludeerd die een acuut coronair syndroom ondervonden, en in alle studies werden personen opgenomen met langdurig T2DM met een vastgestelde CVD. Een mogelijke verklaring kan echter een GLP-1-receptoronafhankelijk effect van het GLP-1-analoog zijn dat niet wordt gespiegeld met de exendin-4-derivaten . Paradoxaal genoeg toonden de LEADER-en SUSTAIN-6 —onderzoeken ook een verhoogde incidentie van retinopathie-gerelateerde voorvallen aan, die vermoedelijk het gevolg waren van de dramatische afname van HbA1c in de vroege fasen van deze onderzoeken met osmotische verschuivingen die goed zijn gekarakteriseerd in onderzoeken met andere middelen, waaronder sulfonylureumderivaten en insulines. Verder worden de resultaten beperkt door het binaire resultaat van retinopathie, terwijl we weten dat retinopathie zelf een dynamisch proces is dat verandert met glykemische controle.

aanwijzingen uit de EMPA-REG en CANVAS studies met de natrium–glucose cotransporter 2 (SGLT-2) remmers empagliflozine en canagliflozine toonden respectievelijk inconsistente microvasculaire uitkomsten aan bij patiënten met T2DM en een hoog CVD risico . Hoewel beide middelen een gunstig effect op geselecteerde nieruitkomsten vertoonden, werd een hoger risico op amputatie in tenen, voeten of benen waargenomen bij patiënten die met canagliflozine werden behandeld . Dit kan waarschijnlijk te wijten zijn aan de stoornis in de capillaire netwerkperfusie in de onderste ledematen van deze patiënten met vastgestelde microvasculaire complicaties. In tegenstelling tot empagliflozine en canagliflozine verminderde kortdurende behandeling met dapagliflozine de retinale capillaire stroom en stabiliseerde vroege structurele remodellering (in arteriolaire wand dwarsdoorsnede gebied en wand-lumen verhouding) bij patiënten met T2DM . Het inzicht in het werkingsmechanisme van SGLT-2-remmers op zowel microcirculatoire als macrovasculaire veranderingen is beperkt en verder onderzoek is gerechtvaardigd om de bovenstaande bevindingen te onderzoeken. Deze verschillende reacties in microvasculaire uitkomsten in verschillende vasculaire bedden suggereren directe effecten van anti-diabetes middelen op de doelorganen.

naast antidiabetica werd gemeld dat statines endotheliale dysfunctie en microvasculaire reactiviteit verbeterden bij patiënten met T2DM en dyslipidemie, wat wijst op positieve resultaten op CV morbiditeit en mortaliteit van deze klasse van geneesmiddelen .

vasculaire endotheliale groeifactor en microcirculatie

vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) stimuleert de angiogenese en kan de microvasculaire structuur en functie beïnvloeden bij patiënten met T2DM en hypertensie . Bij patiënten met diabetisch macula-oedeem, vermindert de anti-VEGF therapie de progressie van angiogenese in retinale microvasculatuur door op endotheelcellen in te werken, die ook de systemische microcirculatie beà nvloedt. Behandeling met bevacizumab gedurende 6 maanden bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker resulteerde in een verminderde endotheliale disfunctie en capillaire zeldzaamheid, zoals beoordeeld door vermindering van de gemiddelde dermale capillaire dichtheid en vasodilatatie in het dorsum van de vingers . Daarom kan bevacizumab, net als bij patiënten met essentiële hypertensie, een verhoogde systemische vasculaire weerstand veroorzaken als gevolg van microvasculaire zeldzaamheid. Evenzo verbeterde een intravitreale injectie met ranibizumab het gezichtsvermogen bij patiënten met macula-oedeem als gevolg van branch retinale Vene occlusie door de breedte en het relatieve stroomvolume in retinale arteriën en aders te verminderen .

microalbuminurie: from epidemiology to clinical practice and back again

Clifford Wilson en Paul Kimmelstiel beschreven UAER voor het eerst in 1936 als een kenmerk van glomerulosclerose met een slechte prognose. Sindsdien is de rol van UAER geëvolueerd van een marker van renale microcirculatie tot een voorspeller van een gastheer van bloedsomloopdefecten. Verscheidene epidemiologische studies meldden verhoogde UAER als voorspeller van toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit bij diabetes, nierfalen, hypertensie en de algemene bevolking . UAER voorspelt ook overleving na myocardinfarct en beroerte . Daarom is UAER of zijn biochemische equivalent, albumine: creatinine ratio (ACR), op grote schaal gebruikt als surrogaatmarker voor het beoordelen van microcirculatoire doelorgaanschade bij patiënten met T2DM. Nochtans, wordt het minimumdrempelniveau van albuminuria als prognostische indicator van microcirculatory tekorten nog besproken, aangezien een vereniging zelfs onder de fysiologische niveaus is waargenomen die met commerciële kits kunnen worden gemeten . Een verband tussen albuminuriaspiegels en een verhoogd risico op microcirculatoire defecten/CVD–voorvallen (odds ratio 1,20, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,08-1.33) werd gemeld bij waarden ≥ 10,5 mg/24 u bij patiënten met T2DM .

verhoogde hemodynamische stress en vasculaire permeabiliteit voor macromoleculen bij diabetes kan leiden tot bijwerkingen van CV . Echter, bij afwezigheid van een duidelijke mechanistische route die microalbuminurie koppelt aan negatieve CV uitkomsten, beschouwen veel artsen het als een marker van bloeddrukblootstelling. Niettemin recente mechanistische studies suggereren dat de systemische microvasculaire stoornissen die verantwoordelijk zijn voor de associatie tussen microalbuminurie en cardiale doelorgaanschade onafhankelijk zijn van acute of langdurige BP-effecten .

microvasculaire functie als een etiopathogene stap bij patiënten met diabetes en CVD

patiënten met alleen T2DM hebben een hoger risico op cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit in vergelijking met patiënten zonder diabetes . De aanwezigheid van T2DM heeft een vergelijkbaar effect op morbiditeit en mortaliteit als de geschiedenis van CV gebeurtenis . Structurele microvasculaire schade gaat vooraf aan de ontwikkeling van CV-voorvallen bij patiënten met T2DM terwijl veranderingen in microvasculaire functie optreden vóór microangiopathie . Bij patiënten met type 1 diabetes mellitus (T1DM) ontwikkelen zich enkele jaren na de diagnose microvasculaire defecten, waarschijnlijk ten opzichte van de glykemische controle . Anderzijds , in vrouwen met een geschiedenis van zwangerschapsdiabetes en in die op risico om T2DM te ontwikkelen, worden de microvasculaire tekorten gemanifesteerd van het stadium van diagnose. Daarom wijst het feit dat een toename van microvasculaire aandoeningen (diabetische retinopathie) een diagnostische afkapwaarde voor HbA1c definieert op de aanwezigheid van vroege en progressieve pathofysiologische defecten zelfs vóór de bevestigende diagnose op basis van glykemie.

het verband tussen microangiopathie en functionele microvasculaire veranderingen in T2DM en hun associatie met een goede glykemische controle is versterkt door onderzoeken naar microvasculaire hyperemische respons op de huid . De mate van glykemische controle (procentuele daling in HbA1c over een periode van 12 maanden) werd sterk geassocieerd met een procentuele verbetering van de maximale hyperemische respons (r2 = 0,53, p = 0,004), wat erop wijst dat vroege microvasculaire veranderingen in T2DM mogelijk reversibel zijn met glykemische controle . Recente bevindingen suggereren dat een vroege goede glykemische controle gepaard gaat met een verbeterde microvasculaire functie bij patiënten met T2DM en CVD, maar verloren gaat bij patiënten met een langdurige ziekte, wat duidt op een vroege, initiële agressieve glykemische controle om microvasculaire complicaties te vertragen/te voorkomen, zelfs bij patiënten met comorbide aandoeningen (CVD) . Het verband tussen goede glykemische controle en microvasculaire functie kan echter niet correleren met een verbetering van het aantal gevallen van CVD. Rosiglitazon, een peroxisoom proliferator-activated receptor gamma antagonist, verbeterde de niet-afhankelijke vasculaire respons in de microvaten van de huid van patiënten met T2DM , onafhankelijk van glykemische veranderingen, maar resulteerde in een gelijktijdige toename van het aantal cardiovasculaire voorvallen . Interessant is dat in aanvullende studies met rosiglitazon het risico op een myocardinfarct werd verhoogd, terwijl het risico op een beroerte werd verlicht.

de relatie tussen CV risico en microcirculatoire functie is onderzocht door de microcirculatoire reactiviteit van de huid te bestuderen. Bij patiënten met een verhoogd risico op coronaire hartziekten (CHD) werd een sterk verband waargenomen tussen de microvasculaire functie van de huid (capillaire rekrutering en verstoorde endotheel-afhankelijke vasodilatatie) en 10-jaars CHD-risicoscores (berekend op basis van de Framingham-risicoscores), onafhankelijk van het geslacht en de body mass index . Aanvullende studies ter beoordeling van het verband tussen de microvasculaire functie van de huid en het risico op cardiovasculaire voorvallen ondersteunden een verband tussen verminderde systemische microvasculaire responsen bij patiënten met angiografisch bevestigde atherosclerotische coronaire hartziekte (CAD) . Ondanks de duidelijke verzwakking van de microvasculaire respons bij patiënten met CAD in vergelijking met gezonde controlepersonen, kon een direct verband tussen atherosclerotische belasting en een verstoorde systemische microcirculatie niet worden vastgesteld, wat erop wijst dat het verband tussen CVD en microcirculatorische functie complexer is dan aangenomen. Vergelijkbare bevindingen worden ondersteund door een studie die liet zien hoe een intensievere insulinebehandeling bij proefpersonen met T1DM in verband werd gebracht met een verbetering van de microcirculatie van de huid versus een standaard insulinebehandeling, wat leidde tot een lagere incidentie van ischemische voetulcera . De rol van chronische hyperglykemie bij insuline-afhankelijke personen, op de relatie tussen endotheelafhankelijke vasodilatatie van de huid, werd alleen geassocieerd met HbA1c en toonde het gebrek aan direct effect aan van reeds bestaande ernstige micro-of macrovasculaire risicofactoren of complicaties met inductie in de microcirculatie van de huid en de bloedstroom.

de etnische variaties in microcirculatorische functie die zijn gemeld in studies met Europese en Afrikaanse-Caribische populaties benadrukken verder de complexe interactie tussen microvasculaire functie en CV ziekte. De Afrikaans-Caribische mensen met T2DM, die een laag risico van hartkwaal ondanks verhoogd overwicht van zout gevoelige hypertensie, diabetes en insulineresistentie in vergelijking met hun Europese tegenhangers hebben, worden verwacht om betere systemische microcirculatory reacties te hebben. Integendeel , een studie naar etnische verschillen in microvasculatuur toonde een verstoorde microvasculaire structuur en functie aan bij de Algemene Afrikaans-Caribische bevolking in vergelijking met Europeanen, die verder verzwakt was bij patiënten met T2DM en onverklaard was door conventionele CV risicofactoren . De verzwakking van de microvasculaire functie bevestigt opnieuw het verhoogde risico van nierziekte en retinopathie in Afrikaans-Caribische mensen onder andere populatie-gebaseerde studies. Bovendien wordt ons huidige inzicht dat een verminderde macrovasculaire functie op verschillende vasculaire bedden hetzelfde mechanisme volgt, uitgedaagd door contrasterende observaties; er is een hogere incidentie van beroerte en HF en relatieve bescherming tegen atherosclerotische ziekte bij Afrikaans-Caribische patiënten in vergelijking met Europeanen. Het steunt ook de rol van microcirculatory dysfunctie in de etiopathogenesis van slag. Dit wordt verder ondersteund door gegevens van de atherosclerosis risico in gemeenschappen (ARIC) studie, waarin microvasculaire schade beoordeeld door retinopathie en cerebrale witte stof laesies voorspelde het risico van toekomstige macrovasculaire dysfunctie (beroerte) . Evenzo voorspelt een verhoogde UAER, een marker van systemische microcirculatoire disfunctie, het risico van een incidentele beroerte en overleving na een beroerte .

microcirculatie en klinische praktijk

patiënten met een laag tot matig absoluut risico melden een geprojecteerde hoge incidentie van CVD en hebben daarom klinische interventie nodig. Deze beslissingen zijn echter voornamelijk gebaseerd op de waarschijnlijkheid van een CV-gebeurtenis in plaats van een volledige beoordeling van een individueel risico op het ontwikkelen van een CV-gebeurtenis. Kennis met betrekking tot structurele en functionele veranderingen in verschillende microvasculaire bedden bij proefpersonen met co-bestaande T2DM en hypertensie, en hun relatie met macrovasculaire aandoeningen, kan worden gebruikt voor klinische besluitvorming. Retinale microvasculatuur is een eenvoudig model om te onderzoeken bij proefpersonen met T2DM en kan op grote schaal worden gebruikt voor vertaling naar de klinische praktijk. De microvasculature van de huid is een ander toegankelijk model om diabetes-geassocieerde microvasculaire complicaties te onderzoeken .

ook het gemak van het meten van ACR met één enkel urinemonster kwalificeert UAER als een instrument voor het inschatten van het toekomstige risico van cardiovasculaire voorvallen, dat kan worden vertaald in de klinische praktijk . Daarom moet een recidief of vroegtijdige preventie van progressie van de urinaire albumine-excretie worden beschouwd als een klinisch doel om het risico op CVDs te verminderen. Voor de verificatie van wijdverspreide klinische onderzoeken zijn echter grootschalige studies nodig die de kosteneffectiviteit op lange termijn evalueren van het gebruik van UAER als screenings-en therapeutische uitkomstmaat voor de behandeling van CVD bij patiënten met een hoog risico (d.w.z. patiënten met hypertensie, voorgeschiedenis van beroerte, transient ischaemic attack (transient ischaemic attack), myocardinfarct en diabetes).