volgens de huidige richtlijnen van het American College of Cardiology en de American Heart Association is troponine de aangewezen biomarker voor het diagnosticeren van acuut myocardinfarct (MI).1 troponine T (TnT) en I moleculen hebben aminozuursequenties die alleen in hartweefsel worden gevonden, waardoor hun analyses zeer specifiek zijn voor het detecteren van hartschade.2 in de loop der jaren, toen troponinebepalingen analytisch gevoeliger en preciezer zijn geworden, hebben clinici geworsteld met frequente “vals-positieve” testresultaten, gedefinieerd als verhoogd troponine dat MI niet vertegenwoordigt. Nu nieuwere troponine-tests met nog hogere analytische gevoeligheid dan eerdere tests beschikbaar worden in de Verenigde Staten, vragen veel clinici zich misschien af of een hogere analytische gevoeligheidstest nog meer vals-positieve testresultaten zal opleveren. Deze bezorgdheid is echter ongegrond en is gebaseerd op verschillende misvattingen. In feite, vertegenwoordigen de nieuwere troponinebepalingen een significante verbetering in laboratoriumtests, en indien correct gebruikt zullen de capaciteit van clinici om patiënten met vermoede scherpe coronaire syndromen (ACS) snel te diagnosticeren verbeteren. Deze kwesties werden behandeld in ons recente review artikel “Troponin Testing for Clinicians” 4 en worden hier kort besproken.

De term hooggevoelige troponine is een bron van verwarring bij artsen. In de context van troponine testen is het belangrijk om te begrijpen dat hoge gevoeligheid verwijst naar analytische gevoeligheid en niet naar klinische gevoeligheid. Clinici gebruiken de termen gevoeligheid en specificiteit om de operationele kenmerken van een klinische test te beschrijven.5 ze leren dat gevoeligheid en specificiteit variëren afhankelijk van waar onderzoekers de scheidingslijn trekken tussen positieve en negatieve testresultaten (figuur 1, rechterpaneel). Over het algemeen vermindert het verhogen van de gevoeligheid van een test de specificiteit. Voor troponineanalyses, echter, betekent de hoge gevoeligheid dat de analyses veel lagere grenzen van opsporing hebben, die kwantificering van troponine op niveaus toelaten die met vroegere analyses niet opspoorbaar waren. Belangrijk is dat het verlagen van de detectielimieten voor een assay geen effect kan hebben op het 99e percentiel cut-point dat de bovengrens van het normale bereik bepaalt. In feite, is het 99e percentiel cut-point voor de nieuwste high-sensitivity TNT-analyse 0,014 ng / ml, die zeer gelijkaardig aan het 0.01 ng/ml cut-point voor de voorafgaande vierde generatie TnT-analyse is.3

het 99e percentiel is een andere bron van verwarring. Er zijn twee gemeenschappelijke manieren om een cut-point voor een diagnostische test te bepalen (figuur 1). Het linkerpaneel toont een methode met testmetingen in een groep vermoedelijk normale proefpersonen. Met deze methode wordt het binnenste 95e percentiel van een verdeling van gezonde proefpersonen gebruikt om het normale bereik van een test te bepalen. Het rechterpaneel toont een alternatieve methode met testmetingen in groepen proefpersonen in een klinische setting die door een andere “gouden standaard” – test als ziekte of geen ziekte worden gedefinieerd. Over het algemeen is er overlapping tussen de verdeling van testresultaten voor proefpersonen met en zonder ziekte. Een afbakeningslijn wordt getrokken op een punt dat de gevoeligheid en specificiteit van de test maximaliseert, vaak door een curvemethode (ROC) te gebruiken om het optimale snijpunt te helpen bepalen. Voor het testen van troponine, werd deze ROC-kromme methode aanvankelijk gebruikt om het cut-point te bepalen gebruikend creatine kinase-MB om MI te definiëren. Onderzoekers merkten echter op dat detecteerbare troponinespiegels lager dan de ROC-kromme bepaald cut-point ook een slechte prognose voorspelden, zoals afgebeeld door het grijze gebied in Figuur 2.6-9 daarom besloot een internationaal panel van deskundigen in 1999 om de vroegere methode voor het bepalen van de bovengrens van de normale waarde te gebruiken, maar zij besloten het 99e percentiel in plaats van het 95e percentiel als cut-point te gebruiken.10 aangezien de troponinebepalingen verbeterden, zijn de analyses preciezer geworden en minder onderworpen aan willekeurige of analytische variatie, veroorzakend de vorm van de distributiekromme voor een normale bevolking te smal, die het 99e percentiel naar een lager cut-punt heeft verplaatst (Figuur 3).

figuur 1

Figuur 2

Figuur 3

figuur 4 toont een verdeling van Troponineresultaten voor een normale populatie met behulp van de vierde generatie TNT-test links en de nieuwere generatie high-sensitivity Test rechts. Met de vierde generatie TnT assay, de meeste mensen zou hebben niet-detecteerbare troponine niveaus, zoals blijkt uit de gestippelde curve van een vermoedelijk normale distributie. Met de nieuwere assay zou troponine worden gedetecteerd bij lagere detectiegrenzen, zoals blijkt uit het vaste gedeelte van de blauwe curve in het rechterpaneel. Het 99e percentiel dat Voor de nieuwere TnT-assay wordt gerapporteerd, is in wezen hetzelfde als voor de oudere assay, wat suggereert dat de veronderstelde vorm van de distributiecurves voor de twee assays gelijkaardig is, zoals schematisch in de figuur wordt getoond.

Figuur 4

met oudere troponinebepalingen was troponine niet detecteerbaar Onder het 99e percentiel cut-point, waardoor clinici elk detecteerbaar troponine als abnormaal beschouwden. Met de nieuwere analyses, echter, zal troponine detecteerbaar zijn onder het 99e percentiel cut-point. Clinici kunnen niet langer aannemen dat enig detecteerbaar troponine abnormaal is, en zij zullen elk troponinresultaat moeten vergelijken met de bovengrens van normaal voor die assay, vergelijkbaar met de interpretatie van andere klinische laboratoriumtesten. Clinici zullen moeten leren om niet te springen om conclusies over detecteerbare troponine niveaus.

De meeste vals-positieve testresultaten die gefrustreerde clinici hebben, zijn niet de fout van de test, en nieuwere tests zouden naar verwachting dit probleem niet verergeren. De hoge foutpositieve snelheid voor troponine testen is grotendeels te wijten aan willekeurige orderpraktijken, die een probleem heeft gecreëerd dat bekend staat als spectrum bias. Troponine kan worden verhoogd in een verscheidenheid van chronische aandoeningen, zoals nierfalen of hartfalen, of acute aandoeningen, zoals sepsis. Wanneer troponine wordt besteld in een nauw gedefinieerde populatie van patiënten met een vermoedelijke ACS, met uitzondering van patiënten met nierziekte of sepsis, is de gevoeligheid van troponine ongeveer 95% en de specificiteit ongeveer 80%.11 in Figuur 5 toont het linkerpaneel een verdeling van troponine Testresultaten voor een hypothetische populatie waarvoor de test is besteld in een smal spectrum van patiënten dat nierfalen en sepsis uitsluit. Bij willekeurige volgorde in een breder spectrum van patiënten, echter, de distributie curve van troponine testresultaten verbreedt voor de patiënten zonder ACS. Omdat het cut-point vast blijft, kruist de afbakeningslijn de cumulatieve verdelingscurve op een lager punt, wat wijst op een aanzienlijk lagere specificiteit of een echt negatief percentage. Het rechterpaneel van Figuur 4 toont een verdeling van troponine testresultaten waarvoor de test willekeurig werd besteld in een breder spectrum van patiënten. Zoals schematisch getoond, kruist de cumulatieve waarschijnlijkheidscurve (TNR) de afbakeningslijn op een lager punt, wat wijst op een veel lagere klinische specificiteit. De deficiënties van troponine testen zijn dus grotendeels een probleem met klinisch redeneren gerelateerd aan willekeurige orderpraktijken en niet een probleem met analytische onnauwkeurigheid.

Figuur 5

nieuwere troponinestests met hoge gevoeligheid zijn in Europa al jaren beschikbaar en onderzoekers hebben nieuwe manieren voorgesteld om de resultaten van troponinestests te interpreteren.12 sommige onderzoekers hebben voorgesteld om twee cut-points te gebruiken: een op hoog niveau om patiënten met ACS met een vrij hoge specificiteit te identificeren en een ander cut-point op een zeer laag niveau om patiënten zonder ACS met een vrij hoge gevoeligheid te identificeren. Patiënten met troponineniveaus tussen de twee cut-points zouden verdere observatie vereisen, en de hoge en lage cut-points zouden vroege regel-in en regel-out strategieën voor veel spoedeisende hulp patiënten mogelijk maken. Deze strategie is analoog aan hoe we momenteel elektrocardiogrammen gebruiken op de spoedeisende hulp. Patiënten met ST-elevatie (analoog aan een hoog cut-point) worden gestuurd voor coronaire interventie, terwijl patiënten met normale of bijna-normale elektrocardiogrammen (analoog aan een laag cut-point) worden triaged naar laag-risico behandelingsstrategieën, en patiënten met tussenliggende elektrocardiografische bevindingen worden waargenomen en aanvullende testen ontvangen.

een enkele troponinetest met een zeer laag cut-point kan voldoende zijn om een ACS uit te sluiten bij patiënten met langdurige pijn op de borst. Voor patiënten met pijn op de borst van kortere duur, een enkele test op tijdstip nul kan te ongevoelig zijn, en een tweede test 1 uur later is voorgesteld om de klinische gevoeligheid te verbeteren. Als het tweede troponineniveau hoger is dan het eerste (hoewel beide lager zijn dan het 99e percentiel cut-point), kan de delta worden gebruikt als een snelle en gevoelige indicator van een ACS. Verder onderzoek is nodig om de beste strategieën voor snelle diagnose te bepalen met behulp van de nieuwere troponine assays.

samengevat zijn de nieuwere troponinebepalingen een wonder van de moderne geneeskunde. Verfijningen in troponine assays vereisen nu verfijningen in onze klinische redenering. Nieuwere Analyses met verbeterde analytische gevoeligheid zullen waarschijnlijk niet het fout-positieve tarief veranderen. Het verbeteren van de specificiteit van troponine testen (het verlagen van de fout-positieve snelheid) kan alleen worden aangepakt door het implementeren van betere test-ordering protocollen. De verbeterde analytische gevoeligheid van de nieuwere analyses zal snellere en effectievere regel-in en regel-outstrategieën toelaten. Nu de nieuwere, meer analytisch gevoelige troponine assays beschikbaar zijn in de Verenigde Staten, zullen clinici moeten heroverwegen hoe ze troponine testen bestellen en interpreteren. Een beter begrip van de werkingskenmerken van de assay zou kunnen leiden tot geschiktere orderpraktijken en een betere diagnostische nauwkeurigheid voor patiënten met een vermoeden van acuut MI.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA / ACC richtlijn voor de behandeling van patiënten met Acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie: een rapport van de American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jarolim P. cardiale troponinetesten met hoge gevoeligheid in de klinische laboratoria. Clin Chem Lab Med 2015; 53: 635-52.
3. Phend C. Troponinetest van de volgende generatie goedgekeurd door de FDA (Medpage Today website). 2017. Beschikbaar op: https://www.medpagetoday.com/cardiology/myocardialinfarction/62620. Geraadpleegd op 19/01/2017.
4. Brush JE, Kaul S, Krumholz HM. Troponine testen voor artsen. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 2365-75.
5. Brush JE. De wetenschap van de kunst van de geneeskunde: Een gids voor medisch redeneren. Manakin-Sabot, VA: Dementi Milestone Publishing, Inc.; 2015.Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, et al. Cardiale troponine I niveaus om het risico op mortaliteit te voorspellen bij patiënten met acute coronaire syndromen. N Eng J Med 1996; 335: 1342-9.Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, et al. Cardiale troponine T niveaus voor risico stratificatie in acute myocardiale ischemie. GUSTO IIA onderzoekers. N Eng J Med 1996; 335: 1333-41.
6. Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, et al. Mechanismen achter de prognostische waarde van troponine T bij instabiele coronaire hartziekte: een FRISC II substudie. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 979-86.Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M, et al. Cardiale troponine I voor stratificatie van vroege uitkomsten en de werkzaamheid van enoxaparine bij instabiele angina: een TIMI-11B substudie. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-7.
7. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardinfarct redefined — a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardinfarct. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 959-69.
8. Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Vroege diagnose van myocardinfarct met gevoelige cardiale troponinebepalingen. N Engl J Med 2009; 361: 858-67.
9. morgen DA. Clinician ‘ s Guide to Early Rule-Out Strategies With High-Sensitivity Cardiac Troponin. Oplage 2017; 135: 1612-16.
10. Brush JE, Brand DA, Acampora D, Chalmers B, Wackers FJ. Gebruik van het eerste elektrocardiogram om in het ziekenhuis complicaties van acuut myocardinfarct te voorspellen. N Engl J Med 1985; 312: 1137-41.

Klinische Onderwerpen: Acute Coronaire Syndromen, hartfalen en Cardiomyopathies, ACS en Cardiale Biomarkers, Acuut hartfalen, hartfalen en Cardiale Biomarkers

Trefwoorden: Troponin T, Troponin I, Acuut Coronair Syndroom, Diagnostische Tests, Routine, Aminozuur-Sequentie, Pijn op de Borst, Creatine Kinase MB Vorm, Elektrocardiografie, hartfalen, Myocardinfarct, Nierinsufficiëntie, Biologische Markers

< Terug naar Aanbiedingen