¿CUÁLES SON LOS MECANISMOS CELULARES SUBYACENTES A LA OSMORECEPCIÓN?

Los solutos» efectivos » son aquellos que penetran las células lentamente, o no penetran en absoluto, creando así un gradiente osmótico que causa un flujo de agua de las células osmorreceptoras. Se ha encontrado que la contracción resultante de neuronas osmosensibles activa conductancias catiónicas no selectivas de membrana que generan corriente interna; si es de magnitud suficiente, la despolarización resultante de la neurona osmorreceptora produce un potencial de acción.10 Por el contrario, los solutos «ineficaces» que penetran en las células no crean fácilmente gradiente osmótico y, por lo tanto, tienen poco o ningún efecto en el volumen celular de los osmorreceptores. Los estudios electrofisiológicos de neuronas en el OVLT muestran que muestran cambios en la velocidad de disparo del potencial de acción que varían en proporción a la tonicidad del fluido extracelular, apoyando la probabilidad de que estas células representen neuronas osmosensoriales.5 Los cambios evocados osmóticamente en la velocidad de disparo de las neuronas OVLT a su vez regulan sinápticamente la actividad eléctrica de las neuronas efectoras aguas abajo, incluyendo de manera importante las neuronas magnocelulares AVP en el HIJO y PVN, a través de cambios graduales en la liberación del neurotransmisor excitador glutamato. Este mecanismo concuerda bien con la relación observada entre el efecto de solutos específicos como sodio, manitol y glucosa en la secreción de AVP (Figura 2).

La presunción de que el volumen celular de las células osmorreceptoras representa el evento de señalización primario por el cual los osmorreceptores detectan cambios en la tonicidad del fluido extracelular plantea algunos dilemas interesantes. En primer lugar, la mayoría de las células del cuerpo regulan su volumen para prevenir o minimizar los efectos perjudiciales de la inflamación o contracción celular en las funciones celulares. Sin embargo, si los osmorreceptores mostraran aumentos o disminuciones regulatorios del volumen en respuesta a cambios en la tonicidad extracelular, esto no permitiría una osmolalidad plasmática absoluta alrededor de la cual se mantiene la homeostasis de los fluidos corporales; es decir, la hiperosmolalidad crónica no provocaría estímulos sostenidos para la secreción de AVP y la sed. Los resultados del uso de neuronas OVLT en cultivos dispersos a corto plazo sugieren que estas células no regulan el volumen, de acuerdo con su supuesta función como osmorreceptores cerebrales primarios.11 No se ha estudiado si esto también es cierto después de períodos más largos de cambios sostenidos en la tonicidad. En segundo lugar, en respuesta a los cambios crónicos en la tonicidad, las neuronas AVP magnocelulares experimentan efectos opuestos a los esperados. Estas neuronas se agrandan en respuesta a la hipertonicidad crónica12 y se encogen en respuesta a la hipotonicidad crónica.13 Se postula que esto es el resultado de cambios en la maquinaria sintética celular; la regulación ascendente de las muchas proteínas necesarias para aumentar la síntesis de AVP durante la hipertonía crónica causa hipertrofia celular, y la regulación descendente de estas proteínas durante la hipotonía crónica produce los efectos opuestos. Por lo tanto, el verdadero determinante de la actividad de los osmorreceptores debe ser el grado de estiramiento de la membrana celular de los osmorreceptores, con efectos posteriores en los canales activados por estiramiento o inactivados por estiramiento, en lugar del tamaño absoluto de las neuronas.10 En este sentido, los osmorreceptores funcionan como mecanorreceptores que detectan el grado de estiramiento de la membrana a nivel celular, similar a la función de los barorreceptores a nivel vascular.

El mecanismo de osmosensor celular utilizado por las células OVLT es un potencial receptor despolarizante intrínseco, que estas células generan a través de un complejo de transducción molecular. Resultados recientes sugieren que esto probablemente incluye miembros de la familia de proteínas de canal catiónico de receptores potenciales transitorios (VTRP). Estos canales generalmente se activan por estiramiento de la membrana celular para causar una conductancia no selectiva de cationes, con preferencia por Ca2+. Múltiples estudios han caracterizado a varios miembros de la familia del VTRP como mecanorreceptores celulares en diferentes tejidos.14

Los estudios tanto in vitro como in vivo de la familia de proteínas del canal catiónico TRPV proporcionan evidencia que apoya las funciones de las proteínas TRPV1, TRPV2 y TRPV4 en la transducción de estímulos osmóticos en mamíferos.15 Una variante N-terminal de trpv1 se expresa en células OVLT, y los ratones nulos de trpv1 tienen defectos en la secreción de AVP estimulada osmóticamente y sed.5 La expresión heteróloga del gen trpv2 en las células de ovario de hámster chino (CHO) causa una activación del influjo de Ca2+ en respuesta a la hipotonía, una respuesta que puede imitarse mediante el estiramiento de la membrana celular.15 células transfectadas por trpv4 responden de manera similar a la hipotonía y el estiramiento mecánico, y muestran disminuciones deficientes de regulación del volumen en respuesta a la hipoosmolalidad.16 Pero los estudios in vivo han arrojado hallazgos inconsistentes. los ratones nulos de trpv4 tienen una respuesta AVP potenciada a un estímulo hipertónico e hipovolémico combinado en un estudio17, pero respuestas embotadas de secreción AVP y sed a un estímulo hipertónico selectivo en otro.18 Estos hallazgos no son necesariamente contradictorios, ya que tanto la secreción de AVP como la sed están probablemente bajo control bimodal; es decir, son estimulados por hipertonicidad e inhibidos por hipotonicidad.19 En apoyo de esta posibilidad, el tratamiento con desmopresina conduce a hiponatremia en ratones nulos con trpv4, pero no en controles de tipo salvaje, lo que indica un fracaso de la inhibición osmótica de la bebida.18 Por lo tanto, diferentes canales y/o diferentes conjuntos de células osmorreceptoras pueden mediar respuestas opuestas al estiramiento de la membrana celular, aunque las neuronas inhibidoras osmosensibles aún no se han identificado en el OVLT.5

Por lo tanto, los estudios combinados hasta la fecha apoyan firmemente la caracterización de TRPV1, TRPV2 y TRPV4 como osmomecano-TRPs.15 Sin embargo, a pesar de la naturaleza muy prometedora de estos hallazgos, son evidentes varios dilemas con respecto a su participación en la osmorrecepción cerebral. En primer lugar, es sorprendente que los animales con deleciones de genes de miembros individuales de la familia TRPV manifiesten secreción embotada de AVP y sed, pero tengan una osmolalidad plasmática basal normal. Estos resultados contrastan marcadamente con los animales con lesiones que destruyen el OVLT y el hipotálamo circundante, en los que la secreción de AVP estimulada osmóticamente y la sed prácticamente se eliminan, lo que lleva a una osmolalidad plasmática crónicamente elevada. Esto aumenta la probabilidad de que diferentes canales iónicos, o posiblemente combinaciones de subunidades de diferentes canales, medien en la osmoresponsividad en el cerebro y compensen la ausencia de canales iónicos individuales. En segundo lugar, es sorprendente que todos los canales de TRPV parezcan activarse por estiramiento de membrana, incluida la inflamación celular inducida por hipotonía extracelular, mientras que los estudios in vitro de osmorreceptores OVLT putativos han indicado que el mecanismo responsable de la activación hiperosmolar de estas células es la activación de una conductancia catiónica inactivada por estiramiento que responde a la contracción celular.10 Estas y otras preguntas quedan por responder antes de que entendamos completamente los osmorreceptores cerebrales y cómo funcionan.