Accidente Cerebrovascular, que afecta a más de 500 000 estadounidenses por año, representa la tercera causa más común de muerte y hospitalización. A principios de la década de 1990, se iniciaron 3 grandes ensayos aleatorizados para probar la hipótesis de que la trombolisis con activador del plasminógeno tisular recombinante intravenoso (rtPA) en un accidente cerebrovascular isquémico agudo podría restaurar el flujo sanguíneo y mejorar el resultado del paciente. En el estudio del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos (NINDS), los pacientes con ictus isquémicos fueron tratados en las 3 horas siguientes al inicio del ictus con 0,9 mg/kg de rtPA (alteplasa) o placebo.1 El European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS 1) trató a pacientes reclutados entre 0 y 6 horas después del inicio con 1,1 mg/kg de rtPA.2 Nuestro estudio, el Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study en los Estados Unidos, evaluó a pacientes tratados con 0,9 mg/kg tratados en las 6 horas siguientes a su inicio. Se planeó que este ensayo patrocinado por Genentech se realizara simultáneamente con el estudio NINDS, con el objetivo de evaluar si la rtPA era beneficiosa cuando se administraba hasta 6 horas después de la aparición de los síntomas. El beneficio absoluto significativo de 11 a 15% que favoreció la rtPA en el ensayo NINDS llevó a la aprobación de la FDA en junio de 1996 para pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo que recibieron tratamiento dentro de las 3 horas posteriores a la aparición de los síntomas. La pregunta de si un paciente debe ser tratado con rtPA >3 horas después de su aparición ha quedado sin respuesta.

Los objetivos de este ensayo de fase II fueron evaluar la eficacia (medida por la mejora de los resultados clínicos y la reducción del tamaño del infarto) y la seguridad relativa de 0,9 mg / kg de rtPA (alteplasa; Genentech, Inc) frente a placebo en pacientes con ictus isquémico agudo tratados entre 0 y 6 horas después del inicio del ictus. En este artículo se presentan los resultados de los 141 pacientes inscritos en la parte A del estudio entre agosto de 1991 y octubre de 1993.

Sujetos y métodos

El Estudio de Terapia Trombolítica en Ictus Isquémico Agudo comenzó en agosto de 1991 y se diseñó inicialmente para evaluar la eficacia y la seguridad de la rtPA (alteplasa) intravenosa administrada entre 0 y 6 horas después del inicio de los síntomas en pacientes con ictus isquémico agudo. En octubre de 1993, la inscripción se detuvo después de un análisis provisional debido a preocupaciones de la Junta de Vigilancia y Seguridad de Datos (DMSB) en el grupo de 5 a 6 horas. En diciembre de 1993 se decidió reiniciar el ensayo como una «parte B» separada, reflejando una nueva ventana de tiempo (de 0 a 5 horas) y nuevos puntos finales del estudio. Se consideró que los pacientes inscritos en la «parte A» original se encontraban en un ensayo separado para fines de análisis y notificación. La empresa y los investigadores permanecieron ciegos a los resultados de los pacientes de la parte A hasta febrero de 1999, cuando se informó de la parte B del ensayo. Los 142 pacientes incluidos en la parte A se presentan en este artículo; los 617 pacientes de la parte B se notifican en una publicación separada.3

Este fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. El reclutamiento se basó en criterios clínicos y de TC; no se requirió angiografía. El estudio, patrocinado por Genentech, Inc, se llevó a cabo en 42 centros de América del Norte. La inscripción se planeó originalmente para 150 pacientes por grupo de tratamiento, para un total de 300 pacientes. Todos los investigadores fueron requeridos para ser certificado en el National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS),4 de acuerdo a las directrices del NIH, mediante el uso de un estándar de entrenamiento cinta de vídeo.5 Pacientes fueron aleatorizados (1:1) y tratados con rtPA (0,9 mg/kg) o placebo emparejado. Todos los pacientes o sus representantes legales firmaron un consentimiento informado aprobado por el Comité de Revisión Institucional de cada centro de estudio.

Los criterios de inclusión incluyeron pacientes de 18 a 79 años de edad que presentaban un diagnóstico clínico de accidente cerebrovascular que causaba un déficit neurológico mensurable y que podían recibir el medicamento del estudio dentro de las 6 horas posteriores a la aparición definitiva de los síntomas. Se requirió una tomografía computarizada que excluyera la hemorragia intracerebral (HIC) antes de la aleatorización. Sin embargo, no hubo exclusión de signos tempranos de infarto en el territorio de la arteria cerebral media. En el cuadro 1 figura una lista completa de los criterios de inclusión y exclusión.

Los pacientes fueron aleatorizados, siguiendo un código de aleatorización central, mediante el uso de una aleatorización bloqueada estratificada por centro clínico. Nadie en el sitio local estaba al tanto de las asignaciones de grupo de los pacientes. El fármaco del estudio consistía en polvo liofilizado blanco, indistinguible entre los grupos, reconstituido con agua estéril. El fármaco de estudio reconstituido 0.se administraron 9 mg/kg (no más de 90 mg en total) en bolo intravenoso al 10% durante 1 a 2 minutos a través de una vía específica, seguida inmediatamente de una perfusión de 60 minutos de la dosis restante. Se prohibió la administración de heparina, anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios u otros agentes hemorreológicos durante las primeras 24 horas posteriores a la finalización del medicamento en estudio. Después de 24 horas, el uso de heparina intravenosa u otros agentes antitrombóticos quedó a discreción de los investigadores locales.

La estimación del tamaño de la muestra para el punto final primario del NIHSS (una mejoría de 4 puntos o recuperación completa en el día 30) se basó en una prueba de proporciones de 2 muestras. Se suponía que el grupo placebo tenía una tasa de mejoría del 30%. Sobre la base de este supuesto, se necesitarían 300 pacientes para detectar una tasa de punto final primario del 47% en el grupo de rtPA, con un nivel α de 0,05 y una potencia del 90%. Se planificaron 3 análisis de seguridad e inutilidad en aproximadamente 75, 150 y 225 pacientes. El ensayo se suspendió sobre la base de un análisis de seguridad provisional realizado por el DMSB en octubre de 1993 «debido a preocupaciones de seguridad en el grupo de 5 a 6 horas.»

Los pacientes fueron monitorizados de cerca para el desarrollo de cualquier síntoma neurológico o complicaciones hemorrágicas. Investigadores certificados completaron un NIHSS y un examen físico general al inicio del estudio, a los 120 minutos, 24 horas y a los 7, 30 y 90 días después del inicio del medicamento en estudio; se realizaron evaluaciones del Índice de Barthel, la escala de Rankin modificada y los resultados de Glasgow a los días 30 y 90. Los signos vitales se obtuvieron cada hora durante las primeras 24 horas. Después del inicio del fármaco del estudio, la presión arterial se mantuvo en <185/110 mm Hg siguiendo un algoritmo de tratamiento que incluía medidas agresivas si era necesario. Se realizó una tomografía computarizada cerebral sin contraste al inicio, 24±6 horas (o antes si el deterioro clínico) y 30±7 días después de la perfusión del fármaco del estudio para evaluar la HIC, los signos de infarto y el tamaño del infarto. Para evitar un posible desenmascaramiento, los exámenes clínicos a los 30 y 90 días fueron realizados por un individuo que no estuvo presente durante la administración del medicamento del estudio y no vio al paciente en las primeras 24 horas.

La gestión y el análisis de los datos fueron realizados por el patrocinador. Todo el personal de cada centro de estudio y de Genentech que participó en la realización y el seguimiento del ensayo no conocía los códigos de medicamentos del estudio. Las variables principales de resultados de eficacia fueron la mejoría clínica, medida por una disminución de ≥4 puntos en el NIHSS, o la resolución completa de los síntomas desde el inicio hasta las 24 horas y desde el inicio hasta los 30 días, y el volumen del infarto cerebral medido por tomografía computarizada en el día 30. Los criterios de valoración secundarios incluyeron mortalidad en el día 90 y recuperación funcional en los días 30 y 90, medidos con el Índice de Barthel6 y las puntuaciones medianas de la escala de Rankin modificada.7 En la Tabla 2 figura una lista completa de las variables de resultado del ensayo.

Aunque no formaban parte de los análisis originales del estudio, se agregaron 2 pruebas post hoc de «recuperación completa» para este informe. Estos incluyen el porcentaje de pacientes a los 90 días que alcanzaron (1) una puntuación del Índice de Barthel de 95 y (2) una puntuación del NIHSS de 1. Estos resultados permiten una comparación directa con los resultados del estudio NINDS, ya que fueron algunos de los criterios de eficacia utilizados en ese estudio.1

Los parámetros de seguridad incluyeron mortalidad global, HIC asintomática, HIC sintomática, HIC mortal y otros acontecimientos adversos graves (AAG). Las causas de muerte fueron evaluadas por el investigador local. Todos los pacientes que fallecieron y tuvieron cualquier tipo de HIC fueron revisados de forma continua por el comité independiente ciego de vigilancia de la seguridad de los datos (DMSB, por sus siglas en inglés).

Estadísticas

Los datos se ingresaron dos veces y se verificaron con el sistema de gestión de la base de datos Informix. Se utilizó SAS (SAS, Inc) para realizar el análisis estadístico. Todas las pruebas de significación se realizaron de dos caras con un nivel de significación de 0,05. Los resultados se basan en el método de la» última observación arrastrada», y la muerte recibió la peor puntuación de resultado en todas las medidas. Las diferencias en las características basales se determinaron con las pruebas t para las variables continuas y la prueba de la χ2 para las categorías. Los criterios de valoración de la eficacia se evaluaron mediante el uso de una prueba binomial de 2 muestras ajustada para tener en cuenta las diferencias basales en caso necesario. Se compararon las diferencias de HIC y SAEs entre los grupos con la prueba exacta de Fischer.

Resultados

Desde agosto de 1991 hasta octubre de 1993, un total de 142 pacientes se inscribieron en la parte A en 41 centros. La inscripción fue lenta debido a la ventana de tiempo aguda y la falta de equipos de accidentes cerebrovasculares establecidos a principios de la década de 1990. Todos los pacientes aleatorizados se incluyeron en el análisis por intención de tratar (ITT). Los grupos estaban bien emparejados en las características basales, incluyendo la edad, el porcentaje de hombres y los NIHSS basales (media de 13 para ambos grupos) (ver Tabla 3). El tiempo medio hasta el tratamiento fue de 4 horas y 17 minutos en el grupo placebo y de 4 horas y 24 minutos en el grupo rtPA. Solo el 17% de los pacientes con placebo y el 14% de los pacientes con rtPA fueron tratados en <3 horas, mientras que el 34% de los pacientes con placebo y el 31% de los pacientes con rtPA fueron tratados entre 5 y 6 horas. Los grupos también fueron bien emparejados por antecedentes de tabaquismo, hipertensión, enfermedad cardíaca, fibrilación auricular y accidente cerebrovascular previo. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes en el grupo placebo eran diabéticos.

Resultados de eficacia

Los resultados del análisis de eficacia para la población ITT se muestran en la Tabla 4. Para los primeros criterios de valoración primarios (mejoría de los NIHSS de 4 puntos), un porcentaje más alto de pacientes con rtPA tuvo una mejoría de 4 puntos a las 24 horas (placebo 21%, rtPA 40%; P = 0,02); sin embargo, este efecto inicial se revirtió a los 30 días, con una mejoría de 4 puntos en más pacientes tratados con placebo (75%) en comparación con los pacientes tratados con rtPA (60%, P=0,05). No se observaron diferencias en el volumen de la lesión por TC al día 30, y ambos grupos mostraron grandes variaciones: placebo de 64±74 cm3 frente a rtPA de 45±54 cm3 (P=0,17). Tampoco se observaron beneficios del tratamiento en ninguno de los resultados funcionales secundarios planificados a los 30 y 90 días, con pacientes con placebo que en realidad tenían una mediana de Rankin más baja (mejor) (ver Tabla 4).

Para proporcionar una comparación directa con los resultados del estudio NINDS rtPA, se realizaron varios análisis post hoc de «excelente recuperación» (puntuaciones de 0 y 1).1 En estas pruebas, un mayor porcentaje de pacientes con rtPA tuvieron un resultado excelente en el NIHSS en el día 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0,04 por prueba post hoc no corregida), pero no en el día 90. Esto, junto con los hallazgos de los NIHSS de 4 puntos de 24 horas, sugiere que el tratamiento con rtPA produce un mayor número de casos con recuperaciones neurológicas tempranas y dramáticas. Por el contrario, no se observó ningún beneficio en las evaluaciones de resultados funcionales post hoc de «excelente recuperación» utilizando el Índice de Barthel. Sin embargo, debido a que el ensayo no fue desarrollado para detectar diferencias en estas variables de «excelente recuperación», estos resultados pueden reflejar un error de tipo II.

Las SAE para la población ITT se muestran en la Tabla 4. La aparición de HIC se determinó mediante una tomografía computarizada a las 24±6 horas, aunque también se incluyó cualquier HIC detectada mediante TC repetida en los primeros 10 días. La determinación de si la HIC era asintomática o sintomática fue realizada por el investigador principal local, que no conocía el grupo de tratamiento. El tratamiento con rtPA aumentó la tasa de HIC asintomática y sintomática: asintomática 4,3% frente a 12,7%, sintomática 0,0% frente a 11,3%. La tasa de mortalidad a los 30 y 90 días fue significativamente mayor en el grupo de rtPA: 30 días, 4,2% con placebo, 18,3% con rtPA (P=0,008); 90 días, 7,0% con placebo, 22,5% con rtPA (P=0,009; ver Tabla 4).

El DMSB interrumpió el ensayo por motivos de seguridad en el grupo de 5 a 6 horas. La Tabla 5 proporciona los resultados para el subgrupo de pacientes de 5 a 6 horas. La tasa de HIC sintomática y las tasas de mortalidad a 30 y 90 días fueron más altas con el tratamiento con rtPA que con placebo, y las tasas en el grupo de rtPA de 5 a 6 horas fueron más altas que las tasas de rtPA correspondientes en el estudio en general. Sin embargo, estos resultados aumentados de AAG en el grupo de APR de 5 a 6 horas pueden haber sido confundidos por un desequilibrio basal en el número de pacientes con ictus graves. En el grupo de 5 a 6 horas, solo el 8% (2/24) de los pacientes con placebo tenían un NIHSS >20 al inicio, en comparación con el 23% (5/22) de los pacientes con rtPA (P<0,05). En el conjunto del estudio, los pacientes con un NIHSS de > 20 presentaron tasas de HIC aumentadas y resultados muy pobres (ver Tabla 6). En pacientes con un NIHSS > 20, hubo una tasa de HIC sintomática del 38% y una tasa de mortalidad del 100% a 90 días con tratamiento con rtPA. Si se excluyen los pacientes de 5 a 6 horas, la tasa de HIC sintomática en los pacientes restantes de 0 a 5 horas es del 8,2%.

Discusión

Este ensayo no encontró un beneficio de la terapia intravenosa con rtPA para pacientes con ictus isquémico cuando el tratamiento se inició entre 0 y 6 horas después de la aparición de los síntomas. En los resultados neurológicos y funcionales primarios o secundarios planificados a los 30 y 90 días, no hubo diferencias entre los grupos, o el grupo placebo tuvo una mejor recuperación. Debido a que el ensayo se suspendió antes de que se inscribiera el número previsto de pacientes, estos resultados de eficacia pueden confundirse por el pequeño número de pacientes que producen un error de tipo II. El tratamiento con rtPA se asoció con un marcado aumento de la tasa de HIC sintomática y de mortalidad. Sin embargo, debido a que <el 15% de los pacientes fueron tratados con rtPA dentro de las 3 horas en este estudio, estos resultados se aplican solo a los pacientes tratados más allá del período de 3 horas aprobado por la FDA. Existe cierta evidencia de que un mayor número de pacientes experimentó una mejoría temprana importante con rtPA, en el sentido de que el porcentaje de pacientes con una recuperación excelente en el NIHSS (puntuación de 0 o 1) fue significativamente mayor en el día 30 con el tratamiento con rtPA. Sin embargo, este efecto beneficioso fue compensado por el aumento de las tasas de ICH sintomáticas y de mortalidad en la población total con tratamiento con rtPA (ver Figura 1).

La comparación de los resultados de este estudio con el ensayo NINDS con rtPA de menos de 3 horas revela que los pacientes de nuestro ensayo tuvieron accidentes cerebrovasculares más leves, con una mediana de puntuación del NIHSS de 11 en comparación con 14 en el estudio NINDS. Esto probablemente explica la menor tasa de mortalidad en el grupo de placebo observada en nuestro estudio (7%, versus 21% en el ensayo NINDS). Las tasas de recuperación espontánea en los grupos de placebo fueron ligeramente más altas en nuestro ensayo en comparación con el ensayo NINDS; por ejemplo, Índice de Barthel >95 49% versus 38% a los 3 meses. La comparación de los grupos tratados con rtPA en los 2 ensayos revela que la tasa de HIC sintomática fue casi el doble en nuestro estudio (11%, en comparación con 6% en el ensayo NINDS), mientras que la mortalidad fue ligeramente superior en nuestro estudio (23% frente a 18%). El hecho de que nuestro ensayo involucrara a pacientes con un accidente cerebrovascular más leve puede estar confundiendo estos resultados: si hubiéramos tenido pacientes con un accidente cerebrovascular más grave, es posible que nuestra tasa de ICH sintomática hubiera sido aún mayor. La principal diferencia entre los estudios fue el tiempo de tratamiento, ya que solo el 15% de los pacientes de nuestro ensayo recibieron rtPA en <3 horas.

Nuestro estudio se completó en 1993, y los resultados han permanecido desconocidos hasta este año. Como tal, brinda la oportunidad de ver cómo ha cambiado la metodología de los ensayos de accidentes cerebrovasculares durante la última década. A principios de la década de 1990, muchos ensayos de accidentes cerebrovasculares utilizaban un cambio de 4 puntos en el NIHSS como punto final primario. En los cálculos de potencia para este estudio, se estimó que aproximadamente el 30% de los pacientes con placebo alcanzarían este nivel de recuperación. Sin embargo, como ilustra nuestro estudio, un porcentaje mucho mayor de pacientes logra espontáneamente este grado de mejoría, con un 75% de nuestro grupo de placebo que cumple este criterio a los 30 días. Es probable que esta alta tasa de recuperación espontánea produzca un error de tipo II a menos que se utilice un número prohibitivo de pacientes en un ensayo. Nuestro ensayo también ilustra que el momento del punto final de eficacia también es importante. Utilizando el criterio de mejoría de los NIHSS ≥4 puntos, encontramos un beneficio a favor de la rtPA a las 24 horas; sin embargo, se observó un efecto negativo significativo del tratamiento con rtPA a los 30 días con el mismo punto final. Claramente, una terapia exitosa debe producir efectos beneficiosos que aún están presentes en momentos posteriores. Nuestro ensayo y otros también intentaron utilizar la determinación del tamaño del infarto como punto final primario. Como se ha observado en este estudio, es probable que la alta variabilidad en el tamaño del accidente cerebrovascular clínico produzca un error de tipo II a menos que se utilice un gran número de pacientes. Para evitar estos problemas, los ensayos posteriores adoptaron un criterio de valoración neurológico más estricto: por ejemplo, una «excelente recuperación» en el NIHSS (0 o 1). Si este criterio a los 30 días hubiera sido el criterio de valoración principal en nuestro estudio, habría sido un ensayo positivo, con un 25% de los pacientes con placebo y un 35% de los pacientes con rtPA con recuperación completa (P=0,04). Esto ilustra el peligro de este enfoque, porque el uso de este punto final por sí solo ignora la posibilidad de que el tratamiento pueda aumentar simultáneamente el porcentaje de pacientes con muerte o resultados deficientes. Para evitar este error y proporcionar puntos finales que sean clínicamente significativos, la mayoría de los ensayos de accidentes cerebrovasculares ahora han adoptado puntos finales basados en resultados funcionales categorizados. Estos análisis permiten determinar si el aumento de los resultados excelentes va acompañado de un aumento de la discapacidad grave o de la muerte. En nuestro estudio, este análisis (ver Figura 1) ilustra que, en general, no hay un beneficio neto para la rtPA en esta población.

Este estudio confirma que los pacientes con accidentes cerebrovasculares grandes (NIHSS >20) tienen resultados muy pobres. En nuestro estudio, hubo una tasa de mortalidad a 3 meses del 70% en los pacientes tratados con placebo y una tasa de mortalidad a 3 meses del 100% en los pacientes tratados con rtPA. Estos pacientes también presentaron una tasa notablemente mayor de hemorragia de HIC sintomática con el tratamiento con rtPA (38%). En el estudio NINDS <de 3 horas de duración, los pacientes con ictus graves también tuvieron resultados precarios y un mayor riesgo de HIC, aunque en ese estudio este subgrupo (NIHSS >20) siguió teniendo un efecto beneficioso del tratamiento con rtPA (puntuación de Rankin de 0 ó 1, 10% de rtPA frente al 4% de placebo).8 En nuestro estudio, los pacientes tratados > 5 horas después del inicio tuvieron los peores resultados y la mayor incidencia de HIC. Sin embargo, debido al desequilibrio de los accidentes cerebrovasculares graves en este grupo, es imposible decir si el aumento de las tasas de ICH y mortalidad sintomáticas fue causado por el retraso o la gravedad del accidente cerebrovascular.

Desde que se completó nuestro estudio, 3 ensayos aleatorizados adicionales han investigado el tratamiento con rtPA en pacientes tratados principalmente entre 3 y 6 horas después de su inicio. Estos ensayos incluyen el estudio inicial de ECASS I2; un ensayo posterior de ECASS II revisado9 ; y la parte B de nuestro estudio, llamado el juicio ATLANTIS, realizado en América del Norte.3 En los 3 ensayos aleatorizados grandes no se encontraron beneficios significativos para el tratamiento de la rtPA en sus variables primarias en la población por ITT y se notificaron tasas de HIC sintomáticas asociadas con la rtPA de 7 a 8%. En análisis post hoc, el ensayo ECASS II, pero no el ensayo ATLANTIS, encontró que un porcentaje más alto de pacientes tratados con rtPA tuvieron una recuperación «buena» en la escala de Rankin (puntuaciones de 0, 1 o 2) a los 90 días. En comparación con estos estudios, nuestro ensayo tuvo una incidencia más alta de HIC sintomática a pesar de tener una gravedad basal similar del accidente cerebrovascular. Tomados en conjunto, estos estudios no parecen apoyar el uso de rtPA más allá de las 3 horas. Debido a que la gran mayoría (>80%) de los pacientes de estos ensayos se reclutaron después de 3 horas, estos resultados negativos no se aplican a los pacientes tratados con rtPA según lo aprobado dentro de las 3 horas. Esta limitación de tiempo es particularmente importante a la luz de un ensayo reciente de fase IV con rtPA en América del Norte, que encontró que >el 15% de los pacientes en realidad reciben tratamiento más allá de las 3 horas, incluso en centros con experiencia en accidentes cerebrovasculares.10

Conclusiones

Los resultados de nuestro ensayo Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study, Parte A, no encontraron un beneficio del tratamiento para la rtPA administrada entre 0 y 6 horas después del inicio del accidente cerebrovascular. Aunque el tratamiento con rtPA parece aumentar el número de pacientes con recuperaciones dramáticas tempranas, no se observaron beneficios netos del tratamiento en los criterios de valoración planificados a los 30 y 90 días. En la población de 0 a 6 horas de este estudio, el riesgo de muerte y de HIC sintomática puede ser mayor que el notificado para los pacientes tratados en <3 horas. Aunque los resultados de nuestro estudio se basan en un número relativamente pequeño de pacientes, cuando se toman junto con los resultados primarios de los ensayos ECASS I, ECASS II y ATLANTIS parte B, no se admite el uso de rtPA intravenosa en una población general de pacientes con ictus que presentan >3 horas después del inicio. Estos resultados negativos se aplican solo a pacientes tratados con rtPA >3 horas después de la aparición de los síntomas. Se necesitan más investigaciones con nuevas técnicas de diagnóstico por imágenes para identificar subgrupos de pacientes que aún pueden beneficiarse de la trombolisis intravenosa después de 3 horas o aquellos que utilizan nuevos enfoques de administración trombolítica.

Apéndice

Los siguientes sitios inscribieron con éxito a pacientes para el ensayo Trombolítico Therapy in Acute Ischemic Stroke Study, Parte A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 pacientes): Steven Horowitz, MD, investigador principal; Midge Manning, RN. Hospital General de Búfalo, Búfalo, Nueva York (1): Frederick Munschauer III, MD, investigador principal; Margo Hens, Enfermera registrada, MS. Denver General Hospital, Denver, Colorado (8): Richard Hughes, MD, investigador principal; Vivian Noonan, enfermera registrada. Centro Médico de la Universidad de Duke, Durham, NC( 1): Mark Alberts, MD, investigador principal; Cheryl McClenny, RN. Hospital de Evanston, Evanston, Ill (1): Daniel Homer, MD, investigador principal; Debbie Heldenreich, RN. The Graduate Hospital, Filadelfia, Pensilvania( 2): Howard Hurtig, MD, investigador principal; Brett Skolnick, PhD. Clínica Marshfield, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, investigador principal; Charmaine Matti, RN. Medical College of Georgia Research, August, Ga (20): David Hess, MD, investigador principal; Angela Touhey, enfermera registrada. Clínica Neurológica Noran, Pensilvania, Minneapolis, Minnesota (5): Richard Koller, MD, investigador principal; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Oregon (29): Wayne Clark, MD, investigador principal; Kathy Kearns, enfermera Registrada. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, MD, investigador principal; Mary Ann Wissman, enfermera registrada, enfermera Registrada. Hospital St. Joseph, Wichita, Kansas (10): Mark Mandelbaum, MD, investigador principal; Le Sedlacek, RN. Hospital General de San Francisco, San Francisco, California (3): Roger Simon, MD, investigador principal; Faith Allen, RN. Hospital General de San Francisco, San Francisco, California (13): Wade Smith, MD, investigador principal; Faith Allen, RN. Centro Médico de la Universidad de Stanford, Palo Alto, California( 19): Gregory Albers, MD, investigador principal; Nanette Hock, Enfermera Registrada, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Arizona, Tucson, Arizona (3): William Feinberg, MD, investigador principal; Karen MacKay, enfermera registrada. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, investigador principal; Ann Nelson, enfermera Registrada.

Este estudio fue financiado por Genentech, Inc.

Notas a pie de página