La IMR-687 disminuye los COV, las Crisis de dolor en Pacientes con MSC en el Ensayo de Fase 2a
Seis meses de tratamiento con la IMR-687 oral redujeron de manera segura y efectiva el número de crisis vasooclusivas (COV) y otras crisis de dolor asociadas a la enfermedad en adultos con anemia de células falciformes (MSC), según muestran datos actualizados de un ensayo clínico de fase 2a.
La mayoría de los beneficios se observaron cuando los pacientes recibieron las dosis más altas, observaron sus investigadores, y la combinación de la terapia con hidroxiurea no pareció proporcionar beneficios adicionales.
«Me siento alentado por los datos incrementales de esta lectura, especialmente a la luz de los desafíos de la pandemia de COVID-19», dijo Biree Andemariam, MD, investigadora principal del estudio, en un comunicado de prensa. Andemariam es el director del Instituto de Células Falciformes de Nueva Inglaterra en UConn Health, y profesor asociado en la Escuela de Medicina de la Universidad de Connecticut.
«Esto incluye un perfil de seguridad favorable de IMR-687, una tasa más baja de COV/CCCP y hospitalizaciones relacionadas con COV en el grupo de monoterapia A1 de la Población, y mejoras en varios resultados de biomarcadores en los grupos de monoterapia y combinación», agregó.
Andemariam también señaló que las caídas en» biomarcadores de inflamación y estrés cardíaco utilizados clínicamente «observadas en el grupo de monoterapia sugieren que» dosis más altas de IMR – 687 pueden tener nuevos beneficios antiinflamatorios y cardiovasculares en la anemia drepanocítica.»
Rahul Ballal, PhD, presidente y CEO de Imara, que desarrolló la terapia, dijo que estos resultados «inician un año importante de lecturas de datos» para su empresa.
Imara planea informar sobre las actualizaciones de la extensión separada pero abierta del ensayo de fase 2a (NCT04053803) a finales de junio, y presentar datos detallados del estudio principal (NCT03401112) en una próxima reunión médica.
Los datos provisionales de Ardent, un ensayo de fase 2b (NCT04474314) que prueba dosis más altas de IMR-687, también se esperan para finales de año.
La IMR-687 actúa bloqueando la fosfodiesterasa 9 (PDE9), una enzima que se encuentra en los glóbulos rojos y que normalmente destruye una molécula de señalización llamada guanosina monofosfato cíclico (GMPc), cuyos niveles suelen ser más bajos en las personas con SCD.
Al suprimir la PDE9 y aumentar los niveles de GMPc, se cree que la IMR-687 reactiva la producción de hemoglobina fetal en los glóbulos rojos, aliviando en última instancia los síntomas de la MSC y disminuyendo las complicaciones. La hemoglobina fetal es una forma de hemoglobina, principalmente presente en los recién nacidos, que transporta el oxígeno de manera más eficiente que su contraparte adulta.
IMR-687 recibió las designaciones de medicamento huérfano, vía rápida y enfermedades pediátricas raras de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, así como el estatus de medicamento huérfano de la Comisión Europea como posible tratamiento para la ECC. Estos están destinados a acelerar el desarrollo y la revisión de la terapia.
El ensayo clínico de fase 2a evaluó la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (su movimiento hacia, a través y fuera del cuerpo), farmacodinámica (sus efectos en el cuerpo) y su eficacia frente a un placebo en 93 adultos, de 18 a 55 años, con SCD.
El estudio se dividió en cuatro subestudios: dos pruebas de IMR-687 sola (grupo A y A1) y los otros dos (grupo B y B1) para evaluar la terapia en combinación con hidroxiurea, un tratamiento aprobado para reducir la frecuencia de las crisis de dolor y la necesidad de transfusiones de sangre en pacientes con MSC.
Se asignó al azar a los participantes a recibir 50 mg o 100 mg de IMR-687, o un placebo, una vez al día durante cuatro o 12 semanas, después de lo cual se duplicaron las dosis de los que recibieron IMR-687 hasta la semana 16 o 24.
Los datos provisionales previos del grupo A mostraron que la terapia era generalmente segura y dio lugar a un aumento en los niveles de hemoglobina fetal y el número de glóbulos rojos que contenían hemoglobina fetal, o células F, cuando se administraron en las dosis más altas (100 mg y 200 mg).
Los resultados recientemente anunciados se centraron en los datos del total de 18 pacientes del grupo A1 y de los 14 del grupo B1.
Los participantes de ambos grupos recibieron un placebo durante 24 semanas, o 50 mg (grupo B1) o 100 mg (grupo A1) de IMR-687 durante cuatro semanas, después de lo cual la dosis se duplicó hasta la semana 24 (aproximadamente seis meses). El grupo B1 también fue tratado con hidroxiurea.
Los resultados mostraron que el perfil de seguridad de IMR-687 fue consistente con el reportado en análisis previos, con los eventos adversos (efectos secundarios) más comunes, incluyendo MSC con crisis, náuseas y cefalea.
En el grupo A1, una proporción más pequeña de los pacientes tratados con IMR-687 experimentaron COV/CCP que los que recibieron un placebo (58 vs.83%), lo que refleja una caída del 25%. La tasa de hospitalizaciones relacionadas con COV también fue dos veces más baja en el grupo de IMR-687 que en el grupo de placebo (33 vs.66%).
Notablemente, no se observaron cambios significativos en los niveles de hemoglobina y hemoglobina fetal, y en el número de células F después de seis meses de tratamiento IMR-687, a pesar de que se observó un aumento en los niveles de hemoglobina fetal cuando la dosis se duplicó después de cuatro semanas.
El inicio de la dosis más alta (200 mg) también se asoció con mayores reducciones en los niveles de biomarcadores de hemólisis (destrucción de glóbulos rojos), inflamación y estrés cardíaco.
También se observaron reducciones dependientes de la dosis en los marcadores de hemólisis entre los participantes del grupo B1 que recibieron la terapia combinada, pero los niveles de biomarcadores de inflamación y estrés cardíaco aumentaron ligeramente, en comparación con los valores antes del tratamiento.
Además, a pesar de un aumento general de los niveles de hemoglobina fetal y células F en los pacientes que recibieron la terapia combinada, sus tasas de COV/CCCP y hospitalizaciones relacionadas con COV fueron similares a las de hidroxiurea más placebo.
Los datos generales del ensayo mostraron que la IMR-687 fue generalmente bien tolerada como terapia única y en combinación con hidroxiurea en todos los niveles de dosis, también se observó la liberación, y que los dos regímenes de tratamiento mostraron un perfil farmacocinético similar.
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