12 de diciembre de 2019, por Personal del NCI

Las primeras terapias dirigidas a formas mutadas de la proteína EGFR se aprobaron para su uso en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) hace más de 15 años. Los resultados actualizados de un ensayo clínico grande muestran ahora que uno de los fármacos dirigidos al EGFR más recientes, el osimertinib (Tagrisso), es más eficaz que las terapias dirigidas al EGFR anteriores en personas cuyos tumores de CPCNP tienen alteraciones específicas en el gen EGFR.

En el ensayo, denominado FLAURA, los pacientes con CPCNP avanzado que recibieron osimertinib como tratamiento inicial vivieron aproximadamente 7 meses más que los pacientes tratados con erlotinib (Tarceva) o gefinitib (Iressa). Y la mejora de la supervivencia no se produjo a costa de la seguridad; los investigadores no observaron un aumento de los efectos secundarios graves en las personas tratadas con osimertinib.

Los resultados de supervivencia global del ensayo se presentaron inicialmente a finales de septiembre en la reunión anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en Barcelona y se publicaron el 21 de noviembre en el New England Journal of Medicine.

El osimertinib fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2018 como tratamiento inicial, o de primera línea, para personas con CPCNP avanzado que tiene mutaciones específicas del EGFR. La aprobación se basó en hallazgos anteriores del ensayo FLAURA, que mostraron que el medicamento mejoró el tiempo de vida de las personas sin que el cáncer empeorara (supervivencia sin progresión).

El hallazgo de que el osimertinib también mejora el tiempo de vida de los pacientes en general consolida aún más su papel en el tratamiento, dijo el investigador principal del estudio FLAURA, Suresh Ramalingam, M. D., del Winship Cancer Institute de la Universidad de Emory en Atlanta.

En pacientes de CPCNP avanzado cuyos tumores tienen mutaciones en EGFR, el Dr. Ramalingam dijo: «el osimertinib es ahora el estándar de atención para la terapia de primera línea.»

La Dra. Leora Horn, directora clínica del Programa de Oncología Torácica del Vanderbilt-Ingram Cancer Center en Tennessee, estuvo de acuerdo. Los resultados de FLAURA «nos dicen que definitivamente es el medicamento que debe usar primero» para estos pacientes, dijo el Dr. Horn.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas es el tipo más común de cáncer de pulmón. Aunque las mutaciones del EGFR son relativamente comunes en el CPCNP avanzado, su frecuencia varía sustancialmente según el origen étnico y la región geográfica, explicó la Dra. Pilar Garrido, Ph. D., que se especializa en el tratamiento del cáncer de pulmón en la Universidad de Alcalá en España.

En poblaciones europeas y caucásicas, las mutaciones ocurren en 10 a 15% de los pacientes de CPCNP avanzado. Pero están presentes en casi el 40% de los pacientes en algunos países asiáticos, dijo el Dr. Garrido durante una rueda de prensa sobre los resultados de FLAURA en la reunión de la ESMO.

El gefitinib y el erlotinib fueron las dos primeras terapias dirigidas al EGFR aprobadas por la FDA para tratar el cáncer de pulmón. Poco después de esas aprobaciones, una serie de estudios mostraron que los medicamentos eran efectivos solo en pacientes cuyos tumores tenían mutaciones «activadoras» específicas en el gen EGFR, es decir, mutaciones que pueden mantener el gen constantemente encendido, alimentando el crecimiento del cáncer.

El osimertinib actúa contra tumores con las mismas mutaciones activadoras del EGFR (conocidas como deleciones del exón 19 y exón 21 L858R) dirigidas por los otros fármacos dirigidos al EGFR. Sin embargo, también se diseñó para atacar específicamente las células tumorales con una mutación del EGFR conocida como T790M, que ha demostrado causar resistencia a las terapias dirigidas al EGFR de generación anterior.

Es importante destacar que, según explicó el Dr. Horn, el osimertinib también parece ser más eficaz que otros inhibidores del EGFR en el cáncer de pulmón que se ha diseminado al sistema nervioso central (SNC), principalmente al cerebro. «Para muchos pacientes, el primer sitio de progresión puede ser el SNC», dijo.

Primer Ensayo para Mostrar una Mejor Supervivencia General

La aprobación de la FDA de 2018 para el osimertinib no fue la primera. Se aprobó inicialmente en 2015 para su uso en algunas personas con CPCNP cuyo cáncer reapareció después de recibir una de las otras terapias dirigidas al EGFR. El ensayo FLAURA se inició para determinar si el osimertinib era más eficaz como tratamiento inicial que los inhibidores de EGFR de generación anterior.

Se inscribieron más de 550 pacientes en el ensayo, financiado por AstraZeneca, el fabricante de osimertinib. Todos los pacientes del ensayo tenían CPCNP avanzado de diagnóstico reciente con mutaciones activadoras de EGFR y se asignaron al azar para recibir osimertinib o gefitinib o erlotinib a elección de su médico.

Entre los participantes del grupo de tratamiento con osimertinib, la mediana de supervivencia global fue de 38,6 meses, en comparación con 31,8 meses en el grupo de erlotinib/gefitinib. Tres años después de iniciar el tratamiento, 28% de los pacientes asignados a osimertinib seguían tomando el medicamento, lo que significa que su cáncer seguía respondiendo a él, en comparación con aproximadamente 9% de los pacientes del grupo de gefitinib/erlotinib.

Reflejando la agresividad del CPCNP avanzado, 30% de los pacientes en el ensayo cuyo cáncer progresó no se sometieron a tratamiento adicional con otra terapia, en la mayoría de los casos porque murieron rápidamente después de que el cáncer progresó.

Sin embargo, para aquellos en el grupo de control que podrían recibir otro tratamiento después de que su cáncer progresara, casi la mitad recibieron osimertinib, a menudo conocido como tratamiento «cruzado».»

La mediana de supervivencia de casi 32 meses en el grupo de erlotinib/gefitinib «se encuentra entre las más altas notificadas» para los pacientes tratados inicialmente con cualquiera de estos medicamentos, señaló el Dr. Ramalingam, lo que atribuyó al gran número de estos pacientes que recibieron osimertinib.

Dada la alta tasa de cruce, es particularmente digno de mención que el osimertinib fue capaz de producir una mejora en la supervivencia general, dijo.

Las tasas de efectos secundarios graves fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. Más pacientes tratados con osimertinib experimentaron problemas cardíacos, incluido un problema llamado prolongación del intervalo QT que puede causar problemas del ritmo cardíaco. La inflamación en los pulmones, o neumonitis, un problema que se observó en ensayos anteriores con osimertinib, se produjo en solo unos pocos pacientes.

Un total del 15% de los pacientes en el grupo de osimertinib dejaron de tomar el medicamento debido a efectos secundarios, en comparación con el 18% en el grupo de erlotinib/gefitinib.

En el cuidado diario, dijo el Dr. Horn, los pacientes toleran bastante bien el osimertinib y son menos propensos a experimentar efectos secundarios como erupciones cutáneas graves y diarrea que se ven comúnmente con los otros medicamentos dirigidos a EGFR.

La importancia de las pruebas Moleculares

La mejora de la supervivencia observada con osimertinib, combinada con su relativa seguridad, «es una buena noticia para los pacientes», dijo el Dr. Garrido.

Hizo hincapié, sin embargo, en que el uso de las pruebas moleculares por parte de los médicos para identificar a los pacientes que son candidatos para la terapia dirigida sigue siendo deficiente. Tales pruebas se han visto obstaculizadas en parte por lo que a menudo se conoce como nihilismo terapéutico, es decir, la creencia de que las pruebas no producirán ningún beneficio para los pacientes.

Aunque este nihilismo ha disminuido un poco entre los médicos que tratan el cáncer de pulmón, dijo el Dr. Ramalingam, todavía existe. «Solo un subconjunto de pacientes se están haciendo pruebas.»

En los casos en que se realizan pruebas pero hay un retraso en la obtención de los resultados, los médicos a menudo comienzan a administrar otros tratamientos, dijo el Dr. Horn. Cada vez más, ese tratamiento es quimioterapia combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Aunque estos medicamentos de inmunoterapia pueden ser efectivos en personas con cáncer de pulmón avanzado, agregó, rara vez funcionan en tumores que tienen mutaciones en EGFR. Los inhibidores de puntos de control también aumentan en gran medida el riesgo de neumonitis, continuó, por lo que una vez que se administran, se puede perder la oportunidad de usar osimertinib.

«Por lo tanto, si siente que tiene que comenzar la terapia, comience con quimioterapia y deje de lado la inmunoterapia hasta que conozca el estado molecular del paciente», dijo.

Un mensaje crítico para los médicos que tratan a pacientes con cáncer de pulmón avanzado, enfatizó, es que necesitan pedir pruebas moleculares «y esperar el resultado hasta que comience la terapia.»