Población del ensayo

Figura 1.Figura 1. Aleatorización y seguimiento.

Los pacientes se asignaron en una proporción de 2: 1 al grupo de patisiran o al grupo de placebo. Se muestra la población con intención de tratar modificada, que incluye a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización y recibieron al menos una dosis de patisirano o placebo. Los pacientes que interrumpieron el régimen del ensayo interrumpieron de forma permanente el régimen antes de la última dosis programada (visita en la semana 78). Los pacientes que interrumpieron el régimen del ensayo debido a la progresión de la enfermedad presentaron una Puntuación de Deterioro de la Neuropatía modificada+7 (rango, de 0 a 304, con puntuaciones más altas que indicaban más deterioro) que aumentó en al menos 24 puntos con respecto al valor basal (sobre la base de una media de dos mediciones) y un empeoramiento de la etapa de polineuropatía amiloidótica familiar con respecto al valor basal a los 9 meses.Cuadro 1. Cuadro 1. Características Demográficas y Clínicas Basales de los pacientes.

Desde diciembre de 2013 hasta enero de 2016, un total de 225 pacientes fueron asignados aleatoriamente en un 2:1 proporción de pacientes que recibieron patisirán (148 pacientes) o placebo (77) (Figura 1). En general, los dos grupos estaban equilibrados con respecto a las características demográficas y clínicas basales (Tabla 1). La mutación V30M estaba presente en el 38% de los pacientes del grupo de patisirán y en el 52% de los del grupo placebo, y los pacientes restantes tenían 1 de 38 variantes patógenas (Tabla S1 en el Apéndice suplementario). En total, se incluyeron 126 pacientes (56%) en la subpoblación cardíaca predefinida, con un porcentaje más alto en el grupo de patisirán (61%, en comparación con el 47% en el grupo de placebo). En total, 138 pacientes en el grupo de patisirán (93%) y 55 en el grupo de placebo (71%) completaron el ensayo (Figura 1).

Farmacodinámica

Figura 2.Figura 2. Comparaciones de los Cambios entre el Grupo de Patisirán y el Grupo de Placebo a lo largo del tiempo.

El panel A muestra el cambio porcentual en los niveles séricos de transtiretina desde el valor basal a lo largo del tiempo en el grupo de patisirano y en el grupo de placebo. Los nadirs en la reducción de transtiretina a los 9 y 18 meses corresponden a las evaluaciones previas y posteriores a la dosis. El Panel B muestra el cambio medio de mínimos cuadrados en la Puntuación de Deterioro de la Neuropatía modificada + 7 (MNIS+7). Al inicio, la media de mNIS + 7 fue de 80,9 (intervalo, 8,0 a 165,0) en el grupo de patisirán y de 74,6 (intervalo, 11,0 a 153,5) en el grupo de placebo. El panel C muestra el cambio medio de mínimos cuadrados en las puntuaciones de la Calidad de Vida de Norfolk–Neuropatía Diabética (QOL-DN) (rango, -4 a 136; con puntuaciones más altas que indican peor calidad de vida). Al inicio, la puntuación media de Norfolk en la QOL-DN fue de 59,6 (rango, 5,0 a 119,0) en el grupo de patisiran y de 55,5 (rango, 8,0 a 111,0) en el grupo de placebo. En los paneles de la A a la C, las barras 𝙸 indican errores estándar. El panel D muestra el porcentaje de pacientes con una mejoría (disminución desde el valor basal) en el mNIS+7 o en la puntuación Norfolk QOL-DN desde el valor basal después de 18 meses. Se utilizó un análisis post hoc para calcular el odds ratio de mejora en la puntuación de Norfolk CV-ND.

En el grupo de patisirán, la reducción de los niveles séricos de transtiretina fue rápida y sostenida durante un período de 18 meses (Figura 2A). La mediana de reducción de los niveles séricos de transtiretina durante los 18 meses fue del 81% (rango, -38 a 95) y fue similar según la edad, el sexo o el genotipo.

Eficacia

Variable principal

El cambio desde el valor basal en el mNIS+7 fue significativamente menor con patisiran que con placebo a los 18 meses, lo que indica un beneficio con respecto a la polineuropatía. La media (±DE) de mNIS+7 al inicio del estudio fue de 80,9±41,5 en el grupo de patisirán y de 74,6±37,0 en el grupo de placebo. A los 18 meses, la media de mínimos cuadrados (±SE) del cambio en el mNIS+7 desde el valor basal fue de -6,0±1.7 con patisirán, en comparación con 28,0±2,6 con placebo (diferencia de medias de mínimos cuadrados, -34,0 puntos; intervalo de confianza del 95%, -39,9 a -28,1; P<0,001) (Figura 2B). El efecto de patisiran sobre el mNIS + 7 se observó a los 9 meses de edad.

Figura 3.Figura 3. Correlación de la Reducción de los Niveles de Transtiretina con el Cambio en el mNIS+7 desde el Valor basal a los 18 meses.

El análisis incluyó 188 pacientes con MNIS no ausentes+7 evaluaciones en el mes 18.

La respuesta al tratamiento se observó ampliamente en el grupo de patisirán, con un aumento de menos de 10 puntos respecto al valor basal en el mNIS+7 a los 18 meses en el 74% de los pacientes, en comparación con el 14% de los pacientes del grupo placebo. El efecto del tratamiento fue significativo para todos los subgrupos y componentes del mNIS+7 (Figs. S2 y S3 en el Apéndice Suplementario) y fue consistente en todos los sitios de ensayo. Se observó una correlación entre el grado de reducción de los niveles de transtiretina desde el inicio y el cambio en el mNIS+7 a los 18 meses (Figura 3).

A los 18 meses, el 56% de los pacientes que recibieron patisiran presentaron una mejoría (disminución con respecto al valor basal a los 18 meses) en el mNIS+7, en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo (Figura 2D). En pacientes que recibieron patisiran y no presentaron una mejoría en el mNIS+7 (54 de 137 pacientes con datos disponibles), la mediana del cambio desde el valor basal en el mNIS+7 a los 18 meses fue inferior a la observada en los 51 pacientes que recibieron placebo y tenían datos disponibles (aumento de 9,9 puntos y aumento de 26,5 puntos, respectivamente).

Variables secundarias

El cambio desde el valor basal en la puntuación de Norfolk CV-ND fue significativamente menor con patisirán que con placebo a los 18 meses, lo que indica una mejor calidad de vida con patisirán. Al inicio, la puntuación media (±DE) de Norfolk en la QOL-DN fue de 59,6±28,2 en el grupo de patisiran y de 55,5±24,3 en el grupo de placebo. A los 18 meses, el cambio de la media de mínimos cuadrados (±EE) en la puntuación de Norfolk CV-DN desde el inicio fue de -6,7±1,8 con patisiran, en comparación con 14,4±2,7 con placebo (diferencia de medias de mínimos cuadrados, -21,1 puntos; IC del 95%, -27,2 a -15,0; P< 0,001) (Figura 2C). Se observaron efectos consistentes a favor del patisirán en las puntuaciones de Norfolk CV-ND en todos los subgrupos (Fig. S4 en el Apéndice suplementario). A los 18 meses, el 51% de los pacientes que recibieron patisiran presentaron una mejoría (disminución con respecto al valor basal a los 18 meses) en la puntuación de Norfolk QOL-DN, en comparación con el 10% de los que recibieron placebo (Figura 2D).Cuadro 2. Cuadro 2. Puntos Finales Secundarios y Exploratorios.

Se observaron diferencias significativas entre los grupos a favor del tratamiento con patisirano para todos los demás criterios de valoración secundarios (Tabla 2). También se observó una mejoría en relación con el valor basal en la velocidad de marcha en la prueba de marcha de 10 m (53% de los pacientes que recibieron patisiran frente a 13% de los que recibieron placebo) y en la fuerza motora (40% frente a 1%), según lo determinado por la prueba de debilidad del NIS a los 18 meses. Para todos los criterios de valoración secundarios, las diferencias entre los grupos a favor del patisirano fueron evidentes en el primer momento de evaluación de la eficacia (3 meses para el IMC modificado y 9 meses para todos los demás).

Criterios de valoración exploratorios seleccionados

Las medidas del estadio de la neuropatía también favorecieron al patisirano, con una puntuación de discapacidad por polineuropatía estable (96 pacientes ) o mejorada (12 pacientes ) con respecto al valor basal en 108 de 148 pacientes (73%); en el grupo placebo, la estabilización se produjo en 23 de 77 pacientes (30%) y ninguno mejoró a los 18 meses. Entre los pacientes cuya puntuación de discapacidad por polineuropatía empeoró a los 18 meses, se observó un empeoramiento en más de un nivel en 5 de 30 pacientes (17%) en el grupo de patisirán, en comparación con 16 de 32 (50%) en el grupo de placebo.

En la subpoblación cardíaca, el nivel basal medio geométrico de NT-proBNP, una medida de estrés cardíaco que es un predictor independiente de muerte en pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina, fue de 726,9 pg por mililitro (coeficiente de variación, 220,3%) en el grupo de patisiran y de 711,1 pg por mililitro (coeficiente de variación, 190,8%) en el grupo de placebo. A los 18 meses, la media geométrica ajustada al valor basal fue de 0,89 con patisirán y de 1,97 con placebo (proporción, 0,45; P<0,001), lo que representa una diferencia del 55% a favor de patisirán. El tratamiento con patisiran también se asoció con una mejor estructura y función cardíaca que el placebo, incluidas diferencias significativas en el grosor medio de la pared ventricular izquierda (P=0,02) y el esfuerzo longitudinal (P=0,02) a los 18 meses (Tabla 2).

Seguridad

Tabla 3.Cuadro 3. Seguridad y Efectos Secundarios.

En general, el 97% de los pacientes de cada grupo de ensayo notificaron acontecimientos adversos (Tabla 3), la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve o moderada. La frecuencia de acontecimientos adversos graves (28% en el grupo de patisirán y 36% en el grupo de placebo) y acontecimientos adversos graves (36% y 40%, respectivamente) fue similar en los dos grupos (Tabla 3 y Tabla S2 en el Apéndice complementario). Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción del régimen del ensayo se produjeron con mayor frecuencia con placebo (14%) que con patisirán (5%); las reacciones adversas que condujeron a la interrupción del régimen del ensayo en dos o más pacientes fueron insuficiencia cardíaca (dos pacientes en el grupo de patisirán) y lesión renal aguda (dos pacientes en el grupo de placebo). La muerte se produjo en siete pacientes (5%) en el grupo de patisirán y en seis pacientes (8%) en el grupo de placebo. Las causas de muerte fueron principalmente de naturaleza cardiovascular y concordantes con las esperadas en pacientes con amiloidosis hereditaria por transtiretina (Tabla S4 del Apéndice Suplementario). La incidencia de acontecimientos adversos cardíacos (28% en el grupo de patisirán y 36% en el grupo de placebo), acontecimientos adversos graves cardíacos (14% y 13%, respectivamente) e insuficiencia cardíaca (9% y 10%, respectivamente) fue similar en los dos grupos. La incidencia de arritmias cardíacas fue menor con patisirán (19%) que con placebo (29%).

Las reacciones adversas frecuentes que se produjeron con más frecuencia con patisiran que con placebo incluyeron edema periférico (30% frente a 22%) y reacciones relacionadas con la perfusión (19% frente a 9%) (Tabla 3 y Tabla S3 en el Apéndice Suplementario). Todos estos fueron de gravedad leve o moderada. Un paciente se retiró debido a una reacción moderada de rubor relacionada con la perfusión. Los síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión que se notificaron en al menos el 3% de los pacientes de ambos grupos fueron dolor de espalda, rubor, dolor abdominal y náuseas (Tabla S3 del Apéndice Suplementario); no se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión graves o graves, y la frecuencia de las reacciones relacionadas con la perfusión disminuyó con el tiempo. Durante el ensayo no se observaron cambios clínicamente relevantes en los valores de laboratorio relacionados con el patisirano, incluidos los recuentos de plaquetas y los indicadores de la función hepática o renal. De los 187 pacientes elegibles para participar en un estudio de extensión abierto, se incluyeron 186 (99%).