Patogénesis de la Enfermedad por Deposición Cristalina CPPD

Esta discusión complementa y complementa la revisión de este tema, con énfasis en patología, por Kenneth P. H. Pritzker en el Capítulo 1. La matriz de tejido conectivo de los meniscos fibrocartilaginosos, del cartílago hialino articular y de ciertos ligamentos y tendones es particularmente susceptible a la calcificación con CPPD8 (fórmula química Ca2P2O7•H2O, relación calcio:fosfato 1,0). Además, los cristales de fosfato de calcio básico (BCP) se pueden depositar en el cartílago articular, más comúnmente en el AA. A diferencia del cartílago de la placa de crecimiento, los cartílagos articulares están especializados para evitar el desarrollo de calcificación de la matriz, con falta de vascularización y abundantes proteoglicanos intactos entre los factores que limitan el acceso a las fosfatasas que liberan fosfato inorgánico (Pi). Sin embargo, la composición de la matriz alterada y la hidratación en el envejecimiento y el AA comprometen estos mecanismos de defensa.9,10

Los cristales de CPPD se precipitarán donde la concentración de PPi sea más alta. Esto es generalmente donde la matriz es más eficiente en el secuestro de IPp y más lejos de las actividades de pirofosfatasa.11 Las fosfatasas tienen una amplia especificidad de sustrato, como lo ejemplifica la fosfatasa alcalina extracelular, que tiene actividad de disolución de cristales de fosfatasa, pirofosfatasa y CPPD, como se discute a continuación. Clásicamente, las ubicaciones para la deposición de cristales de CPPD se encuentran en el fibrocartílago meniscal y en las zonas medias de cartílago hialino en sitios sinoviales y sinfiseales. Sin embargo, la CPPD a veces se forma en fibrocartílago reparador en la superficie del cartílago articular. La deshidratación de los meniscos fibrocartilaginosos en el envejecimiento puede ser un factor que promueva particularmente el exceso de IBp allí.

Es raro que los cristales de CPPD y BCP coexistan en un único locus finito, ya que las condiciones de formación física son mutuamente excluyentes. Sin embargo, esto ocurre en algunos sitios, y, en estos sitios, es probable que los cristales se hayan formado en diferentes momentos; por ejemplo, puede formarse HA cuando se disuelven los depósitos de CPPD. Generalmente, BCP en el cartílago humano formularios cerca de la superficie del cartílago articular. A veces, impulsados por esteroides intraarticulares, se forman cristales de BCP alrededor de los condrones. Además, en el AA avanzado, el BCP se puede formar en el frente de calcificación del cartílago. Sin embargo, muchos, si no la mayoría de los casos, representan restos de BCP de hueso expuesto o desalojado.

Los principales factores en la deposición de DPP en cartílagos articulares se esquematizan en la Figura 20-1. Las alteraciones en muchos de los mismos factores pueden promover alternativamente la deposición cristalina de BCP; por ejemplo, la disminución y el aumento del IBp pueden promover la deposición cristalina de BCP, con un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina inespecífica tisular como cofactor. La deposición de CPPD refleja una ruptura de los controles y equilibrios impuestos de manera heterogénea por la genética, la inflamación, la respuesta y diferenciación del factor de crecimiento de condrocitos desregulados, el transporte y metabolismo de ATP y PPi, y el entorno de la matriz extracelular, especialmente con el envejecimiento. El aumento de las concentraciones de IBp y el producto de solubilidad del IBp y el calcio iónico son claramente factores que promueven la formación de cristales de CPPD.12 Sin embargo, la concentración de magnesio, Pi, hierro y contenido de matriz extracelular de cartílago (incluida la alta densidad de cargas negativas en proteoglicanos intactos) regula la dinámica de la formación de cristales de CPPD y ayuda a determinar si se forman cristales de CPPD monoclínicos y/o triclínicos.13-16 En este contexto, los cristales monoclínicos de CPPD parecen más inflamatorios que los cristales triclínicos de CPPD.17

La influencia de la matriz extracelular en la formación cristalina de CPPD (revisada en parte en el Capítulo 1) se ha analizado típicamente en sistemas de gel modelo.13,18 – 21 Tales estudios, en particular utilizando colágeno tipo I como variable en el sistema de gel para promover la deposición de CPPD, han revelado la estimulación de la formación de CPPD por ATP, osteopontina (una sialoproteína aumentada con diferenciación hipertrófica de condrocitos y en cartílago de OA), y la adición de corticosteroides; en contraste, el colágeno tipo II y los proteoglicanos intactos pueden suprimir la formación de cristales de CPPD inducidos por ATP in vitro.13,14,22,23

Algunos sistemas experimentales para analizar la deposición cristalina de CPPD (y BCP) también han utilizado vesículas de matriz aisladas de condrocitos. Las vesículas matriciales son cuerpos pequeños, limitados por membrana, liberados de los condrocitos (y otras células calcificadoras como los osteoblastos) que están enriquecidos en constituyentes que regulan y pueden promover la calcificación.13 Vesículas de matriz inicialmente tienen moléculas de proteínas intracelulares y pro-calcificantes en su interior y TNAP en el exterior.24 A medida que la vesícula se «desinfla», Ca2+ se difunde hacia adentro y hacia afuera. Hacia el final de este proceso, la vesícula tiene un entorno iónico extracelular, pero el remanente tiene proteínas y, en particular, lípidos que se unen al calcio y promueven la calcificación del tipo de cristal de BCP, que puede ser un fosfato de calcio amorfo antes de que se convierta en cristales de BCP.

Las vesículas de matriz están claramente implicadas en la calcificación de la placa de crecimiento del cartílago con BCP. Sin embargo, todavía no está claro si la formación de cristales de PCB en cartílagos articulares se inicia más por vesículas matriciales o por nucleación de cristales en la matriz extracelular. Además, las áreas en las que se depositan cristales de CPPD incluyen claramente áreas retiradas de vesículas de colágeno y matriz (y de pirofosfatasas) en cartílagos afectados por la enfermedad de deposición de CPPD (véase el capítulo 1). Las vesículas de matriz pueden proporcionar fosfolípidos, proteinasas, enzimas que regulan el metabolismo de los IBp y otros reguladores de la calcificación del cartílago articular.24 Sin embargo, es probable que la deposición de cristales de CPPD se inicie en la matriz extracelular y es poco probable que se inicie dentro de las vesículas de la matriz, debido al tamaño muy grande de los cristales de CPPD (tamaño de micrones, a diferencia del BCP submicroscópico) en relación con las vesículas de la matriz, y el contenido sustancial de TNAP en el exterior de las vesículas, y de magnesio y Pi24 en el interior de las vesículas de la matriz.

Loci de concentración pericelular de IBp pueden ser necesarios para impulsar la formación de cristales de PPPD a bajas concentraciones micromolares de IBp que se desarrollan en cartílagos con condrocalcinosis. Además, no está claro cuáles son los efectos sobre la deposición de CPPD de los cuerpos apoptóticos, que tienen una orientación vesicular de adentro hacia afuera (es decir, donde los mediadores reguladores de la calcificación, como la enzima generadora de PPi ENPP1, pueden estar mal ubicados funcionalmente en la superficie de la estructura).25

Hay efectos físicos inequívocos del calcio, Pi y PPi en la nucleación y propagación de cristales.14,26,27,27 a Estos solutos también regulan la mineralización por efectos en la expresión génica, diferenciación y viabilidad en condrocitos, mediada en parte por receptores sensibles al calcio y cotransporte de Pi dependiente de sodio en condrocitos.27-29 El exceso de IBp en condrocitos también parece detectarse (por mecanismos poco claros) en condrocitos, como lo demuestra la inducción perjudicial de la expresión de la metaloproteinasa-13 de matriz (MMP-13) 30,la supresión de la condrogénesis 31 y la promoción de la apoptosis.32 Estas observaciones apoyan el término clínico de larga data «artropatía por pirofosfato» como un término general para el fenotipo de la degeneración crónica del cartílago que se observa en la enfermedad por deposición cristalina de CPPD.

Alteración del metabolismo de los IBp en la Enfermedad por Deposición de DPP

El IBp es un potente inhibidor fisiológico de la nucleación y propagación de cristales de PCB11, y esto ha sido bien iluminado en modelos de ratón de calcificación patológica de tejidos blandos relacionada con una generación y transporte deficientes de IBp.27,27 a,33 Condrocitos y osteoblastos son únicos en la producción robusta de IBp extracelular. Dependiendo de los niveles ambientales de ATP y PPp del cartílago y del nivel de actividad de las ATPasas generadoras de Pi y de la DNAP, y de los efectos degradantes de PPp de la DNAP, la formación de cristales de PPPD y HA puede promoverse en los mismos cartílagos, un evento que puede ocurrir en el AA. Sin embargo, las condiciones físico-químicas que favorecen la formación cristalina de CPPD y BCP son en gran medida mutuamente excluyentes.14,34 Donde la CPPD y la BCP se encuentran en dominios adyacentes, como se ve ocasionalmente en el AA, los tipos de cristales se formaron en diferentes momentos; en algunos casos secundarios a la disolución parcial de cristales de CPPD preexistentes.

El papel de la ENPP1 en el metabolismo de los IBp en la Condrocalcinosis

La enfermedad esporádica/idopática de deposición cristalina de CPPD asociada con el envejecimiento está vinculada consistentemente con un exceso de actividad de la pirofosfatasa fosfodiesterasa (NPP) de nucleótidos generadores de IBP en condrocitos y un aumento de la generación de IBp por los condrocitos.11,35,36 Las isoenzimas de la familia NPP ENP1 (anteriormente conocidas como NPP1 y glicoproteína de membrana de células plasmáticas-1 ) y ENPP3 (anteriormente conocidas como B10) generan activamente PPp a través de la hidrólisis de nucleósidos trifosfatos, principalmente ATP.11,35,36 Notablemente, parte del ATP utilizado por los condrocitos para generar PPi extracelular es extracelular, y parte es generada por las mitocondrias.11

ENPP1 desempeña un papel central en la conducción de PPi extracelular en condrocitos (ver Figura 20-1), y en algunos otros tipos de células. El aumento de ENPP1 también se asocia con apoptosis in vitro y en cartílagos humanos degenerativos.32,35 Los estados de deficiencia de ENPP1 in vivo e in vitro están relacionados con una disminución de hasta el 50% de los IBp plasmáticos y extracelulares.26,33 Por el contrario, en la condrocalcinosis esporádica / idiopática del envejecimiento, se ha informado que la actividad de la NPP del cartílago y los niveles de IBp duplican en promedio aproximadamente los de los sujetos normales.37,38 Esta concentración de IBp es insuficiente para causar la deposición de CPPD. Por lo tanto, se cree que el secuestro de PPi en la matriz pericelular es necesario para elevar los niveles de PPi lo suficiente para lograr la deposición cristalina de CPPD).11