Los mecanismos de acción de algunos Medicamentos antiprotozoarios

Los antimaláricos a base de quinolina, como la cloroquina y los medicamentos estructuralmente relacionados, parecen actuar interfiriendo con el secuestro y la eliminación del hemo en eritrocitos parasitados. La digestión parasitaria de la hemoglobina libera ferriprotoporfirina IX (hematina), que puede lisar fácilmente el huésped (y las membranas del parásito). En la vacuola de los alimentos, la hematina se precipita en cristales (hemozoína)que protegen las membranas de los parásitos del daño. La cloroquina se acumula en altas concentraciones en la vacuola de los alimentos y se une a la hematina, formando un complejo letal. El mecanismo de acción de la quinina y la mefloquina sigue sin estar claro, a pesar de su aparente similitud estructural con la cloroquina. Los mecanismos de resistencia también parecen diferir, aunque esto no se relaciona necesariamente con mutaciones en los sitios diana. De manera similar, tampoco está claro cómo funciona la lumefantrina, aunque se pueden observar efectos en la vacuola de los alimentos en los parásitos tratados. Por el contrario, tanto la piperaquina como la pironaridina parecen interactuar con la hematina, pero no comparten mecanismos de resistencia con la cloroquina. Los derivados de la artemisinina contienen un puente de peróxido inusual que es esencial para la actividad. Se ha propuesto que la reducción hemodependiente del peróxido genera especies altamente reactivas que son perjudiciales para el parásito. Los datos concluyentes que definen el mecanismo de acción de estos fármacos siguen siendo esquivos.

La enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) es esencial en la vía de generación de metilo único, necesaria para la síntesis de timidilato, entre otros metabolitos. Los inhibidores de DHFR están bien establecidos en la terapia anticancerígena, inmunosupresora y antibacteriana; la pirimetamina es un inhibidor bastante selectivo de la enzima protozoaria. El DHFR también es el objetivo del proguanil, un componente de la Malarona, que actúa de manera algo diferente a la pirimetamina. La inclusión de sulfadoxina en Fansidar proporciona sinergismo en virtud de la inhibición de la síntesis de folato. La resistencia a ambos componentes se logra mediante mutaciones en la enzima diana. La atovacuona inhibe el transporte de electrones en las mitocondrias parasitarias; la resistencia surge fácilmente si se usa sola. Los antibióticos antipalúdicos inhiben la síntesis de proteínas en los orgánulos plásticos de los parásitos de la malaria, que emplean ribosomas bacterianos en lugar de eucarióticos. El mecanismo de acción de la primaquina es imprecisamente conocido, pero se cree que la conversión a una quinona genera radicales libres y estrés redox en el parásito.

Los medicamentos utilizados para la tripanosomiasis se consideran biocidas más bien inespecíficos. Esto es especialmente cierto para suramina y melarsoprol, venenos que exhiben un pequeño grado de selectividad parásito-huésped. Los antimoniales y la pentamidina son algo más seguros, pero tampoco tienen un objetivo específico definido. El nifurtimox y el benznidazol son profármacos, activados por una nitrorreductasa parasitaria para generar metabolitos altamente reactivos, que no afectan específicamente a una gran cantidad de macromoléculas parasitarias.

La eflornitina inhibe la enzima ornitina descarboxilasa (ODC), bloqueando la síntesis de poliaminas. La eflornitina bloquea esta enzima en mamíferos, así como en tripanosomas (originalmente se desarrolló como un medicamento contra el cáncer), pero es mucho más potente contra el parásito que el ODC del huésped.

Algunos de los medicamentos utilizados para tratar las infecciones de Leishmania están mejor caracterizados. La anfotericina B es un antibiótico formador de poros que tiene mayor afinidad por las membranas compuestas de ergosterol (parásito) que por el colesterol (huésped). La toxicidad para el huésped se minimiza mediante la administración del medicamento en liposomas. La miltefosina, adoptada de la quimioterapia para el cáncer, inhibe varias enzimas involucradas en la síntesis y el metabolismo de los fosfolípidos e induce vías de muerte celular en los parásitos. La paromomicina, un antibiótico aminoglucósido, inhibe la síntesis de proteínas en los parásitos. El ketoconazol y el posoconazol son inhibidores bien conocidos de la síntesis de esteroles a través de un tipo específico de citocromo P-450.

El metronidazol y el tinidazol, como el nifurtimox, se activan metabólicamente mediante la reducción de los parásitos protozoarios para formar intermedios reactivos que se unen a múltiples macromoléculas parasitarias. Se desconocen los mecanismos de acción de la diloxanida y el yodoquinol. La nitazoxanida tiene un espectro de acción excepcionalmente amplio, lo que sugiere una variedad de efectos inespecíficos.