Sistema nervioso periféricoeditar

Como resultado de su implicación en la nocicepción, el TRPV1 ha sido un objetivo para el desarrollo de analgésicos (analgésicos). Se han utilizado tres estrategias principales:

Uso de TRPV1EDITAR

El receptor TRPV1 es útil para poder medir cómo un organismo puede detectar el cambio de temperatura. En el laboratorio, el receptor puede extraerse de los ratones, lo que les impide detectar diferencias en la temperatura ambiente. En el campo farmacéutico, esto permite el bloqueo de los receptores de calor, dando a los pacientes con trastornos inflamatorios o dolores ardientes severos la oportunidad de sanar sin dolor. La falta del receptor TRPV1 permite vislumbrar el cerebro en desarrollo, ya que el calor puede matar a la mayoría de los organismos en dosis lo suficientemente grandes, por lo que este proceso de eliminación muestra a los investigadores cómo la incapacidad de sentir el calor puede ser perjudicial para la supervivencia de un organismo y luego traducir esto en trastornos de calor humanos.Antagonistas

Los antagonistas

bloquean la actividad del TRPV1, reduciendo así el dolor. Los antagonistas identificados incluyen el antagonista competitivo capsazepina y el antagonista no competitivo rojo rutenio. Estos agentes podrían ser útiles cuando se aplican sistémicamente. Las compañías farmacéuticas han desarrollado numerosos antagonistas del TRPV1. Los antagonistas del TRPV1 han demostrado eficacia en la reducción de la nocicepción de modelos de dolor inflamatorio y neuropático en ratas. Esto proporciona evidencia de que el TRPV1 es el único receptor de capsaicina En humanos, los medicamentos que actúan en los receptores TRPV1 podrían usarse para tratar el dolor neuropático asociado con esclerosis múltiple, quimioterapia o amputación, así como el dolor asociado con la respuesta inflamatoria del tejido dañado, como en la osteoartritis.

Estos medicamentos pueden afectar la temperatura corporal (hipertermia), lo que es un desafío para la aplicación terapéutica. Por ejemplo, con la aplicación del antagonista TRPV1 AMG-9810 se midió en ratas una ganancia transitoria de temperatura (~1 °C durante aproximadamente 40 minutos, volviendo al valor basal en 40 minutos). El papel del TRPV1 en la regulación de la temperatura corporal ha surgido en los últimos años. Basándose en una serie de antagonistas selectivos del TRPV que causan un aumento leve de la temperatura corporal (hipertermia), se propuso que el TRPV1 es tónicamente activo in vivo y regula la temperatura corporal diciéndole al cuerpo que se «enfríe». Sin estas señales, el cuerpo se sobrecalienta. Del mismo modo, esto explica la propensión de la capsaicina (un agonista del TRPV1) a causar sudoración (es decir, una señal para reducir la temperatura corporal). En un informe reciente, se encontró que los canales tónicamente activos de TRPV1 están presentes en las vísceras y mantienen un efecto supresor continuo en la temperatura corporal. Recientemente, se propuso que la función predominante del TRPV1 es el mantenimiento de la temperatura corporal. Los experimentos han demostrado que el bloqueo del TRPV1 aumenta la temperatura corporal en múltiples especies, incluidos roedores y humanos, lo que sugiere que el TRPV1 está involucrado en el mantenimiento de la temperatura corporal. En 2008, AMG-517, un antagonista del TRPV1 altamente selectivo, se retiró de los ensayos clínicos debido a la causa de la hipertermia (aumento medio de~38,3 °C, que fue más intenso en el día 1, pero se atenuó en los días 2-7. Otra molécula, SB-705498, también se evaluó en la clínica, pero no se informó de su efecto sobre la temperatura corporal. A medida que aumentamos la comprensión del agonismo específico de la modalidad del TRPV1, parece que las terapias de próxima generación dirigidas al TRPV1 tienen el potencial de reducir la hipertermia. Además, para al menos dos indicaciones o enfoques, esta puede ser una cuestión secundaria. Cuando el enfoque terapéutico (por ejemplo, en analgesia) es la desensibilización mediada por agonistas, los efectos hipertérmicos de los efectos de los antagonistas pueden no ser relevantes. En segundo lugar, en aplicaciones como el antagonismo del TRPV1 para el tratamiento de afecciones graves como la insuficiencia cardíaca, puede haber un compromiso aceptable con la hipertermia leve, aunque no se observó hipertermia en modelos de insuficiencia cardíaca de roedores tratados con BCTC, SB-366791 o AMG-9810. La modificación post-traslacional de la proteína TRPV1 por su fosforilación es crítica para su funcionalidad. Los informes publicados por los NIH sugieren que la fosforilación del TRPV1 mediada por Cdk5 es necesaria para su apertura de canal inducida por ligandos.

Agonistaseditar

El TRPV1 es activado por numerosos agonistas de fuentes naturales. Los agonistas como la capsaicina y la resiniferatoxina activan el TRPV1 y, tras una aplicación prolongada, causan una disminución de la actividad del TRPV1 (desensibilización), lo que conduce al alivio del dolor a través de la disminución posterior de la liberación mediada por el TRPV1 de moléculas inflamatorias tras la exposición a estímulos nocivos. Los agonistas se pueden aplicar localmente en el área dolorosa en varias formas, generalmente como un parche o un ungüento. Existen numerosas cremas que contienen capsaicina de venta libre, que contienen bajas concentraciones de capsaicina (0,025 – 0,075%). Se debate si estas preparaciones realmente conducen a la desensibilización del TRPV1; es posible que actúen a través de la contra-irritación. Se están realizando ensayos clínicos con nuevas preparaciones que contienen una mayor concentración de capsaicina (hasta un 10%). Los parches de capsaicina del ocho por ciento están disponibles recientemente para uso clínico, con evidencia de apoyo que demuestra que un tratamiento de 30 minutos puede proporcionar analgesia de hasta 3 meses al causar regresión de las neuronas que contienen TRPV1 en la piel. Actualmente, estos tratamientos se deben volver a administrar en un horario regular (aunque poco frecuente) para mantener sus efectos analgésicos.

Metabolitos de ácidos grasoseditar

Se ha demostrado que ciertos metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados estimulan las células de forma dependiente del TRPV1. Los metabolitos del ácido linoleico, de los cuales 13(S)-hidroxi-9Z,11E-octadecadienoico (13(S)-HODE), 13(R)-hidroxi-9Z,11E-octadecadienoico (13(R)-HODE, 9(S)-hidroxi-10(E),12(Z)-octadecadienoico (9(S)-HODE), 9(R)-hidroxi-10(E),12(Z)-octadecadienoico (9(R)-HODE), y sus respectivos ceto análogos, de 13 oxoODE y 9-oxoODE (ver 13-HODE y 9-HODE secciones en las acciones Directas), activar central y periférica de ratón dolor de detección de las neuronas. Los informes no están de acuerdo sobre las potencias de estos metabolitos con, por ejemplo, el más potente, el 9(S)-HODE, que requiere al menos 10 micromoles/litro. o una concentración más fisiológica de 10 nanomoles / litro para activar el TRPV1 en neuronas de roedores. La dependencia del TRPV1 de las actividades de estos metabolitos parece reflejar su interacción directa con el TPRV1. Aunque agonistas relativamente débiles del TRPV1 en comparación con la anandamida, se ha propuesto que estos metabolitos de linoleato actúen a través del TRPV1 en la mediación de la percepción del dolor en roedores y causen lesiones a las células epiteliales de las vías respiratorias y, por lo tanto, contribuyan a la enfermedad del asma en ratones y, por lo tanto, posiblemente en humanos. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

Los estudios con ratones, cobayas y tejidos humanos y en cobayas indican que otro metabolito del ácido araquidónico, la prostaglandina E2, opera a través de su receptor acoplado a la proteína prostaglandina EP3 G para desencadenar respuestas de tos. Su mecanismo de acción implica la activación y / o sensibilización de los receptores TRPV1 (así como de los receptores TRPA1), presumiblemente por un mecanismo indirecto. El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716) se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos.

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (ver resolvinas), neuroprotectina D1 (NPD1) y maresina 1 (Mar1) son metabolitos de los ácidos grasos omega 3, ácido eicosapentaenoico (para RvE1) o ácido docosahexaenoico (para RvD2, NPD1 y Mar1). Estos metabolitos son miembros de la clase especializada de mediadores de resolución prolongada (SPMs) de metabolitos que funcionan para resolver diversas reacciones inflamatorias y enfermedades en modelos animales y, se propone, en humanos. Estos SPM también amortiguan la percepción del dolor que surge de varias causas basadas en la inflamación en modelos animales. El mecanismo detrás de sus efectos amortiguadores del dolor implica la inhibición del TRPV1, probablemente (al menos en ciertos casos) por un efecto indirecto en el que activan otros receptores ubicados en las neuronas o en microglias o astrocitos cercanos. Se ha propuesto que los receptores CMKLR1, GPR32, FPR2 y NMDA son los receptores a través de los cuales estos SPM operan para regular hacia abajo el TRPV1 y, por lo tanto, la percepción del dolor.

Conjugados de ácidos grasoseditar

N-Araquidonoil dopamina, un endocannabinoide que se encuentra en el SNC humano, estructuralmente similar a la capsaicina, activa el canal TRPV1 con una EC50 de aproximadamente 50 nM.

La N-Oleil-dopamina, otro agonista endógeno, se une a la VR1 humana con un Ki de 36 Nm.

Otro endocannabinoide anandamida también ha demostrado actuar sobre los receptores TRPV1.

AM404-un metabolito activo del paracetamol (también conocido como paracetamol) —que sirve como inhibidor de la recaptación de anandamida y el inhibidor de COX también sirve como un potente agonista del TRPV1.

El cannabinoide biosintetizado por plantas cannabidiol también muestra «activación directa o indirecta» de los receptores TRPV1. El TRPV1 se coloca con receptores CB1 y receptores CB2 en neuronas sensoriales y cerebrales respectivamente, y otros cannabinoides vegetales como el CBN, el CBG, el CBC, el THCV y el CBDV también son agonistas de este canal iónico. También hay evidencia de que los componentes no cannabinoides del metaboloma secundario del Cannabis, como el mirceno, activan el TRPV1.

Sistema nervioso centraleditar

El TRPV1 también se expresa en niveles altos en el sistema nervioso central y se ha propuesto como objetivo para el tratamiento no solo del dolor, sino también para otras afecciones como la ansiedad.Además, el TRPV1 parece mediar la depresión sináptica a largo plazo (LTD) en el hipocampo. LTD se ha relacionado con una disminución en la capacidad de crear nuevos recuerdos, a diferencia de su potenciación a largo plazo opuesta (LTP), que ayuda a la formación de memoria. Un patrón dinámico de LTD y LTP que ocurre en muchas sinapsis proporciona un código para la formación de memoria. La depresión a largo plazo y la posterior poda de las sinapsis con actividad reducida es un aspecto importante de la formación de la memoria. En cortes cerebrales de rata, la activación del TRPV1 con calor o capsaicina indujo LTD, mientras que la capsazepina bloqueó la capacidad de la capsaicina para inducir LTD. En el tronco encefálico (núcleo del tracto solitario), el TRPV1 controla la liberación asíncrona y espontánea de glutamato de los aferentes viscerales craneales no mielinados, procesos de liberación que están activos a temperaturas normales y, por lo tanto, son bastante distintos de las respuestas del TRPV1 en el calor doloroso. Por lo tanto, puede haber potencial terapéutico en la modulación del TRPV1 en el sistema nervioso central, tal vez como tratamiento para la epilepsia (el TRPV1 ya es un objetivo en el sistema nervioso periférico para el alivio del dolor).