Estudios identificados que cumplían los criterios de inclusión

Se identificaron un total de 26 ensayos controlados y 50 estudios de cohortes utilizando la estrategia de búsqueda descrita. Después de la aplicación de los criterios de exclusión, 24 ensayos controlados y 18 estudios de cohortes quedaron pendientes de revisión. Para cada uno de los criterios evaluados, describimos el mejor nivel de evidencia disponible junto con estudios de apoyo clave. En los cuadros se presentan resúmenes de los ECA.

EFICACIA DE LA VACUNA

Dos ensayos aleatorizados controlados con placebo en niños (de 10 meses a 14 años de edad) proporcionan pruebas de nivel I de que una dosis única de vacuna contra el VVZ es eficaz para prevenir la varicela durante un máximo de siete años (tabla 1) 26-28, aunque los datos más allá de los tres años están sujetos a una gran pérdida de seguimiento de los sujetos del estudio.27 Se proporcionan pruebas de apoyo mediante tres ECA aleatorizados a diferentes dosis de vacunas212930 y 12 estudios prospectivos de cohortes con seguimiento de 1-19, 6 años.31-42 Tres de estos ensayos (cada uno con más de 2000 sujetos) también estudiaron adolescentes (de 13 a 17 años, seguidos de 1 a 8 años).36-38 En estos estudios se observaron algunos problemas metodológicos: se produjo una pérdida creciente de sujetos con un seguimiento más prolongado (hasta el 62%), y se utilizó la enfermedad autoinformada para determinar la eficacia.3136-38

En adultos, la eficacia se demuestra mediante un ensayo controlado no aleatorizado43 y dos estudios prospectivos de cohortes,4445 con una duración máxima de seguimiento de seis años. Se proporcionan pruebas adicionales de nivel II-2 mediante un ECA que proporciona datos combinados de ambos grupos de un ensayo de dos dosis para adultos.46todo el estudio, con excepción de un adulto43, calculó la eficacia basándose en el autoinforme de la enfermedad. Los vacunados adultos y niños que tengan contacto cercano con la varicela también están protegidos.2126274647

Aunque los ensayos controlados confirman una reducción del riesgo relativo de enfermedad grave de aproximadamente el 100%, no se han notificado muertes en sujetos de los grupos vacunados o de placebo. Hasta la fecha, ningún juicio ha tenido suficiente poder para examinar este resultado. En un informe posterior a la licencia (pruebas de nivel III) se encontraron 14 muertes relacionadas temporalmente con 9,7 millones de dosis de vacuna contra la varicela; de los cinco informes de casos presentados, ninguno había probado la cepa de vacuna VVZ.48 Por lo tanto, no hay evidencia directa que apoye o refute una reducción del riesgo de mortalidad por varicela como consecuencia del uso de la vacuna contra la varicela, aunque la evidencia disponible sugiere que es probable una reducción. Tampoco se dispone de datos sobre las diferencias en las tasas de hospitalización.

La eficacia protectora de la vacuna contra la varicela se ha determinado en dos ECA controlados con placebo en niños. Weibel et al estimaron una eficacia protectora del 100% en nueve meses y del 98% en siete años2627,mientras que Variset al encontró una eficacia protectora del 72% en una media de 29 meses.28 Un estudio de cohortes de niños menores de 5 años vacunados y no vacunados encontró una efectividad de la vacuna del 83%.42 Para los ECA, las tasas de ataque fueron de 0-3% por año en comparación con 7-11% por año en los receptores de placebo, lo que da el número necesario para tratar (el número necesario para vacunar para prevenir un caso de varicela) de 5,5 a 11,8. Suponiendo que las complicaciones ocurran en el 1% de los casos de varicela,1 el número necesario para vacunar para prevenir un caso complicado de varicela es, por lo tanto, de 550 a 1180. Otros ECA proporcionan pruebas de apoyo de una baja tasa de ataques anuales en vacunados a cuatro años (0,3–3.6%),293049 y estudios de cohortes prospectivos hasta 19,6 años (0,3–2,8%),313234-414445, incluidos adolescentes y adultos hasta ocho y seis años, respectivamente.36374445 La enfermedad intercurrente puede ser más frecuente en individuos que son seronegativos antes de la vacunación.5051 También se ha demostrado que la exposición a varicela y la edad inferior a 14 meses en el momento de la vacunación son factores de riesgo de enfermedad irruptiva.

Las vacunas tetravalentes para la prevención del sarampión, las paperas, la rubéola y la varicela parecen tener una eficacia similar contra la varicela a la vacuna contra la varicela administrada por separado de la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) a los 12-15 meses (grado de comprobación: I,49II-1,52-54 y II-247).

Se ha utilizado una amplia gama de dosis de vacuna en los estudios que examinaron la eficacia de la vacuna (tabla 1). Un ECA no mostró diferencias en la eficacia de la vacuna entre dosis que variaban de 439 a 3625 UFP,29 mientras que otro mostró una disminución de la eficacia por debajo de 1260 UFP.28 El estudio que no mostró diferencia tuvo una duración de seguimiento más larga (media de 4,3 años en comparación con 29 y 35 meses), pero se basó en la autoinformación de la enfermedad.29 Limet al mostró más recientemente que dosis menores de 501-631 UFP daban lugar a la enfermedad irruptiva con más frecuencia que dosis de 7943-10 000 UFP.

La protección contra la varicela se proporciona mediante una única inyección en niños, sin aumentar aún más la protección con más dosis (tabla 1). No se ha realizado una comparación directa de la eficacia de la vacuna para regímenes de una o dos inyecciones en adolescentes o adultos. Los datos disponibles en adolescentes proceden de tres estudios prospectivos de cohortes con una única inyección,36-38 y un ECA con dos inyecciones en todos los participantes (a intervalos y dosis diferentes).46 En los tres estudios se encontraron pruebas de protección (todas las pruebas de nivel II-2). De manera similar, en adultos,un pequeño ensayo controlado indica que una sola inyección ofrece protección (pruebas de nivel II-1) 43, mientras que tres estudios prospectivos que proporcionan pruebas de nivel II-1 y II-2 sugieren que dos inyecciones administradas con cuatro u ocho semanas de diferencia son efectivas.

El nivel de anticuerpos contra el VVZ seis semanas después de la vacunación parece estar correlacionado con la eficacia en la prevención de la varicela posterior a los 10 años en niños y adolescentes (evidencia de nivel II-2).Se han observado altas tasas de seroconversión del 94-100% de seis a ocho semanas después de una única vacunación contra el VVZ en niños2628 y dos dosis en adolescentes y adultos (evidencia de nivel I).4655 Un ensayo de Ndumbeet al sugiere que una sola vacunación puede resultar en una seroconversión menos frecuente en adultos (datos probatorios de nivel II-2).43 Esto está respaldado por dos estudios prospectivos de cohortes que encontraron un 79-82% de seroconversión después de una dosis en sujetos mayores de 12 años en comparación con un 94-100% después de dos dosis.Se ha demostrado que la duración de la seroconversión se aproxima al 100% hasta seis años en niños tras una dosis única de vacuna, 2729 y durante dos años en adolescentes y adultos tras dos dosis (nivel de evidencia I).

LAS REACCIONES ADVERSAS A LA VACUNACIÓN

Los ECA en niños no muestran un aumento de las tasas de fiebre o erupción similar a la varicela con la vacunación contra la varicela frente al placebo (tabla 2).262856 Un ECA encontró un aumento en las reacciones locales (leves y bien toleradas) en los receptores de la vacuna,26 mientras que otro ensayo más pequeño no encontró diferencias.56 Las tasas de fiebre variaron de 0% a 36% dependiendo de la definición de fiebre y la duración del seguimiento. Las reacciones en el lugar de inyección se produjeron en el 7-30%, y menos del 5% de los receptores de la vacuna y del placebo experimentaron una erupción leve similar a la varicela. Los ECA en adultos dan resultados similares.465557 Una dosis más alta de UFP no parece dar lugar a una mayor frecuencia de reacciones adversas.212958 Los ensayos controlados que comparan la vacuna VVZ sola con la triple viral-VVZ tetravalente tampoco muestran un aumento de las reacciones adversas.47495256 Finalmente, una segunda dosis de vacuna parece causar menos reacciones que la primera.314657No se han notificado reacciones adversas graves en ensayos controlados. Las pruebas de nivel III posteriores a la licencia son contradictorias, con una revisión de 89 000 vacunados pertenecientes a una organización de mantenimiento de la salud que no encontró reacciones graves,59 mientras que Wiseet al encontró una tasa de eventos adversos graves relacionados temporalmente de 2,9/100 000 dosis.48

TRANSMISIÓN DE VARICELA DE INDIVIDUOS VACUNADOS A OTROS

En ningún ensayo clínico se ha demostrado la transmisión DE VVZ relacionado con la vacuna entre individuos inmunocompetentes. Un ECA controlado con placebo encontró seroconversión, pero no enfermedad en 3/439 hermanos vacunados con placebo de 465 receptores de la vacuna VVZ.26 Puede haberse producido infección natural o propagación subclínica del virus vacunal. En un ensayo controlado pequeño, Asano et al no encontraron evidencia de transmisión o estimulación en contactos cercanos seronegativos y seropositivos no vacunados.60 Finalmente, un estudio prospectivo de 37 hermanos vacunados de 30 pacientes con cáncer tampoco encontró evidencia de transmisión de varicela.Sin embargo, en raras ocasiones se han notificado casos de transmisión en adultos y niños con erupción de tipo varicela después de la vacunación.62-64 Brunell y Argaw informaron recientemente de la transmisión del virus de cepa vacunal de un niño vacunado con zóster a su hermano vacunado, lo que resultó en varicela leve.65 Un informe posterior a la licencia que utiliza métodos de vigilancia pasiva también ha encontrado muy pocos casos de posible transmisión de cepas de la vacuna («en su mayoría no confirmados por PCR») (evidencia de nivel III).48 Aunque no es una complicación de la vacunación, se ha notificado la transmisión de la enfermedad de ruptura por virus de tipo salvaje (no relacionada con la vacuna) entre hermanos vacunados (tasa del 12,2%).36 La enfermedad fue leve tanto en los casos primarios como en los secundarios.

No se han realizado ensayos clínicos de vacunación contra el VVZ durante el embarazo. Un informe de administración inadvertida en siete mujeres embarazadas (de 6 a 31 semanas de gestación) describe el parto de dos bebés sanos de dos embarazos completados.66 En marzo de 2000, el registro Varivax en el embarazo tenía informes de 21 casos de vacunación inadvertida durante el embarazo, incluidas estas siete mujeres. De los 20 embarazos inscritos prospectivamente, 16 han tenido resultados en el parto: 14 embarazos han dado lugar a bebés normales y dos han tenido abortos espontáneos (comunicación personal, Dr. J. Seward, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, marzo de 2000). Wiseet al no informó de casos de varicela congénita en bebés de 87 mujeres vacunadas inadvertidamente durante el embarazo utilizando un sistema de vigilancia pasiva (evidencia de nivel III).48 Aunque es probable que la tasa de transmisión del VVZ de la vacuna en el embarazo sea menor que la del VVZ de tipo salvaje, no hay datos clínicos suficientes en este momento para confirmar si los riesgos de la vacunación son menores que los del síndrome de varicela congénita, zóster y varicela por infección de VVZ de tipo salvaje en el embarazo.

RIESGO DE HERPES ZÓSTER DESPUÉS DE LA VACUNACIÓN

Solo un ECA controlado con placebo ha comentado el riesgo de zóster después de la vacunación: no se observaron casos en los receptores de placebo o de la vacuna después de nueve meses (732 personas-año).26UN estudio de cohorte prospectivo único de niños notificó un caso leve de zóster en uno de 854 niños (se desconoce la duración del seguimiento).En otros 67 estudios de cohortes no se reporta zoster durante 19 años y 7 meses, o 3277 años persona después de la vacunación.33-3539416869 Sin embargo, se han presentado informes de casos aislados en niños. Se notificaron dos casos leves de zoster (sin virus aislado) en niños sanos (de 2 y 4 años de edad) después de la vacunación con la vacuna Oka/Merck,70 y se estimó una tasa de 21 casos por 100 000 personas-año para los receptores de Oka/Merck hasta ese momento, en comparación con una tasa esperada de 77 por 100 000 personas-año en niños en edad escolar después de varicela natural. En 1992, White calculó que se habían producido 14 casos por cada 100 000 vacunados (todos leves) durante nueve años de vacunación con Oka/Merck en los Estados Unidos.71 Un estudio basado en la población durante un período más largo encontró una tasa de 42 por 100 000 en niños no vacunados (20 por 100 000 en niños menores de 5 años).72 Más recientemente, el Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la Vacuna posterior a la licencia de los Estados Unidos sugiere una tasa de 2,6/100 000 dosis de vacuna distribuidas.

En dos estudios de cohortes de adultos se ha descrito la aparición de zoster seis años después de la vacunación. Gershon et alvacunó a 187 adultos susceptibles a varicela y reportó un caso de zóster causado por virus de tipo salvaje después de seis años (1/1122 años persona).4474 Levin y otros informaron de una tasa similar a la esperada en una población no vacunada para personas mayores de 55 años que habían tenido varicela previamente y habían recibido inmunización contra varicela (10/130 vacunados o 1/100 años-persona).75 En todos los casos la enfermedad fue leve.

De interés, un artículo reciente que utiliza modelos matemáticos predijo un aumento a corto y medio plazo de zóster después de la vacunación si la exposición a la varicela es importante para prevenir la reactivación, aunque es probable que se reduzca a largo plazo (evidencia de nivel III).76

Por lo tanto, hay pruebas razonables que sugieren que hay una incidencia reducida de herpes zóster en los vacunados. La evidencia de estudios de vacunados leucémicos respalda esta afirmación.77-79

CAMBIO DE EDAD DE LA VARICELA

Ha habido una tendencia hacia el aumento de la edad de las infecciones por varicela durante los 20 años anteriores al uso de la vacuna VVZ.1780 Un riesgo teórico de vacunación contra la varicela es que la vacunación de rutina contra el VVZ en niños puede aumentar esta tendencia; ese es un cambio ascendente en los casos de varicela restantes, lo que resulta en más varicela adulta con mayores tasas de complicaciones, particularmente si la inmunidad en los vacunados no es duradera. Los modelos matemáticos que asumen que la exposición a la varicela juega un papel en el mantenimiento de la inmunidad y la prevención de la reactivación del VVZ, sugieren que bajo ciertas condiciones, la vacunación generalizada de niños podría resultar en un aumento del zóster en adultos.81 Aunque el modelo de Halloranet al predijo un cambio en la edad de los casos de varicela restantes hacia individuos de más edad (con mayores tasas de complicaciones), se predijo una reducción general en el número de casos adultos con una disminución de la morbilidad total y de las hospitalizaciones.23 Un modelo más extendido desarrollado por Brissonet al también predijo una reducción en la incidencia y morbilidad de la varicela.76 Sin embargo, actualmente faltan pruebas clínicas que respalden algunas de las suposiciones de estos modelos, incluido el papel de la exposición a la varicela de tipo salvaje y de la vacunación contra la varicela en el mantenimiento de la protección a largo plazo contra la varicela y el zóster en adultos. Además, varios estudios han demostrado que la administración de la vacuna contra la varicela aumenta la inmunidad celular a la varicela en los ancianos, incluido un ECA reciente de Berger y colegas.5582-84 Si el uso generalizado de vacunas reduce el riesgo de exposición a la varicela, la vacunación de adultos podría ser útil al aumentar la inmunidad. Krause y Klinman apoyan esta opinión, que mostraron reactivación con disminución de los títulos de anticuerpos en caída después de la vacunación.51

DATOS DE RENTABILIDAD DE LA VACUNA CONTRA LA VARICELA

Ningún ensayo clínico ha examinado la rentabilidad de la vacunación contra el VVZ en poblaciones sanas. Los estudios de simulación que examinan los costos sociales y de atención médica asociados con la varicela han encontrado un ahorro neto de costos con los programas de vacunación rutinaria contra el VVZ dirigidos a niños de 15 meses de edad.85-90 Lieu y sus colegas, 87 en un estudio de costo-efectividad que utilizó datos de morbilidad y mortalidad,así como datos proyectados para el impacto de la vacuna, 23 encontró un ahorro de US5 5,40 por cada dólar gastado en la vacunación de rutina de niños en edad preescolar. Scuffhamet al encontró un retorno de 2,67 y 0,67 dólares neozelandeses por cada dólar invertido, con y sin inclusión de los costos sociales, respectivamente.La administración simultánea con la vacuna mmr8586 y la vacunación adicional de recuperación en niños menores de 12 años puede ser incluso más rentable.8891

La precisión de los antecedentes en aquellos con antecedentes inciertos o negativos de varicela es un determinante importante de la rentabilidad de la vacunación contra el VVZ en sujetos de edad avanzada.9192 En una encuesta transversal de niños cuyos médicos habían ordenado serotesting de varicela, Lieu et al encontraron que para todos los niños de 7 a 8 años y para los de 9 a 12 años con antecedentes negativos o probables de varicela (determinados por entrevista telefónica de los padres), la vacunación presunta fue el enfoque más rentable.93 Sin embargo, para los niños de 9 a 12 años con un historial incierto de varicela, la serotonina seguida de la vacunación de los negativos para VVZ fue el enfoque más rentable. La serotesting, independientemente de los antecedentes, también resultó ser la estrategia más rentable para los adolescentes, aunque la eficacia clínica fue algo menor que con una estrategia de vacunación presunta.91 La evidencia de un aumento de la seronegatividad en adultos, independientemente del país de origen, sugiere un posible coste-beneficio de los programas de vacunación de adultos en poblaciones susceptibles.18 Grayet al encontró que la serotanización de trabajadores de la salud adultos con antecedentes negativos o inciertos de varicela fue el enfoque más rentable para la vacunación.94 Este enfoque también está respaldado por modelos matemáticos9596 y un estudio de cohortes de soldados estadounidenses de 1998.92 Los exámenes prenatales de rutina con vacunación posparto de mujeres susceptibles también pueden ahorrar costos.97

CALIDAD METODOLÓGICA DE LOS ESTUDIOS

La calidad de la evidencia en los estudios incluidos en este análisis fue generalmente buena. Sin embargo, se señalaron varias cuestiones metodológicas. La pérdida de sujetos del análisis fue a veces considerable, especialmente cuando la duración del seguimiento fue de siete años o más. Esto ocurrió en un ECA 27 y en varios estudios prospectivos de cohortes.34356869 Otros ensayos se basaron en el autoinforme de la enfermedad del VVZ a los investigadores, 29464952 mientras que los estudios ocasionales solo siguieron a los vacunados que inicialmente fueron seroconvertidos.27 El único ECA que examinó la tasa de herpes zóster en vacunados se basó en un período de seguimiento muy corto.26 Estos sesgos podrían dar lugar a una sobreestimación de la eficacia de la vacuna al subestimar el número real de casos. Sin embargo, los resultados de los estudios fueron consistentes independientemente del diseño del estudio o de la duración del seguimiento, lo que sugiere un efecto real.

Los sujetos del estudio generalmente provenían de entornos socioeconómicos de clase media alta. Como la varicela afecta aproximadamente al 95% de los individuos menores de 20 años que viven en un clima templado14,es poco probable que la generalización de los resultados se vea afectada.

Todos los estudios de rentabilidad se basaron en simulaciones. Sería necesaria la recopilación de datos de ensayos clínicos y de centros en los que actualmente se autoriza el uso de vacunas para confirmar los supuestos básicos de los modelos propuestos para la epidemiología de la vacuna y el VVZ de tipo salvaje y los costos estimados de los programas de vacunación. En ningún ensayo clínico se han examinado como resultados las tasas de hospitalización o mortalidad.