Abstract

reducerende insuline-like growth factor (IGF) signalering is een van de best bewaarde en gekarakteriseerde mechanismen om de levensduur te verlengen. Zwangerschap geassocieerd plasma-eiwit a (PAPP-A) is een uitgescheiden metalloprotease die de IGF-beschikbaarheid verhoogt door IGF-bindende eiwitten te splitsen. PAPP – A remming vermindert het lokale IGF signaleren, beperkt de vooruitgang van veelvoudige van de leeftijd afhankelijke ziekten, en breidt levensduur uit, maar de mechanismen achter deze pleiotropic gevolgen blijven onbekend. Hier ontwikkelden en gebruikten we een Papp-een neutraliserend antilichaam om te ontdekken dat volwassenheidsremming van dit protease de expressie van het collageen en de extracellulaire matrix (ECM) gen in veelvoudige weefsels in muizen verminderde. Met behulp van beenmerg om dit effect te onderzoeken, identificeerden we mesenchymale stromale cellen (MSCs) als de bron van PAPP-A en primaire responders op PAPP-A remming. Behandeling op korte termijn met anti-PAPP-een verminderde IGF die in MSCs signaleren, veranderde MSc uitdrukking van collageen/ECM, en verminderde MSc aantal. Dit beïnvloedde MSc-afhankelijke functies, afnemende myelopoëse en osteogenese. Onze gegevens tonen aan dat PAPP-A remming de activiteit en het aantal IGF-afhankelijke mesenchymale voorlopercellen en hun gedifferentieerde Nakomelingen vermindert, en dat deze reductie tot functionele veranderingen op weefselniveau leidt. MSC-als cellen zijn aanwezig in vrijwel alle weefsels, en afwijkende collageen en ECM productie van mesenchymal cellen drijft aspecten van het verouderen en van de leeftijd afhankelijke ziekten, dus kan dit een mechanisme zijn waardoor PAPP-A deficiëntie levensduur en gezondheidsspan verbetert.