Fase 3 trial niet bevestigen OS voordeel van olaratumab in geavanceerde weke delen sarcoom
Subscribe
Klik hier om e-mailwaarschuwingen te beheren
Klik hier om e-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio
Back to Healio
CHICAGO — het gerandomiseerde fase 3 ANNOUNCE-onderzoek kon het OS-voordeel van het toevoegen van olaratumab aan standaard doxorubicine voor patiënten met gevorderd wekedelensarcoom niet bevestigen, volgens de resultaten die tijdens de plenaire vergadering werden gepresenteerd.op Asco Jaarvergadering.
de resultaten van het onderzoek bleken niet consistent met die van een fase 2-onderzoek met verbeterde OS en PFS met olaratumab (Lartruvo, Eli Lilly), dat in oktober 2016 versnelde FDA-goedkeuring kreeg voor gebruik in combinatie met doxorubicine voor de behandeling van volwassenen met wekedelensarcoom. Olaratumab kreeg vervolgens voorwaardelijke, versnelde en volledige goedkeuringen in meer dan 40 landen voordat de resultaten van het Fase 3-onderzoek leidden tot het begin van de terugtrekking van het geneesmiddel uit de markt voor deze patiëntenpopulatie.
“sarcoom heeft een gebied van grote onvervulde medische behoefte vertegenwoordigd,” William D. Tap, MD, hoofd van de sarcoom Medische Oncologie dienst bij Memorial Sloan Kettering Cancer Center, zei tijdens de presentatie. “In de afgelopen 5 jaar is er een heropleving geweest van Fase 3 klinische studies in sarcoom, waaronder verschillende grote eerstelijnsstudies die combinatietherapieën vergeleken met doxorubicine. Niemand heeft superioriteit getoond.”
doxorubicine dient als de huidige standaardbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd wekedelensarcoom, waarvan de mediane OS varieert van 14 maanden tot 19 maanden. Olaratumab, een volledig humaan immunoglobine G Klasse 1 monoklonaal antilichaam gericht op PDGFR-Alfa, vertoonde antitumoractiviteit alleen en met doxorubicine in humane sarcoom xenotransplantaatmodellen.
De combinatie vertoonde superieure PFS en OS (26,5 maanden vs.14,7 maanden; gestratificeerde HR = 0,46; 95% BI, 0,3-0,71) vergeleken met doxorubicine en placebo bij 129 patiënten in de fase 2-studie.
in de fase 3-studie om het OS-voordeel te bevestigen, gaven de onderzoekers willekeurig 509 patiënten (mediane leeftijd, 57 jaar; 41.8% mannen) met lokaal gevorderd of gemetastaseerd wekedelensarcoom tot maar liefst acht cycli van 21 dagen doxorubicine (75 mg/m2 op dag 1) met olaratumab (20 mg/kg op dag 1 en 8 van cyclus 1, 15 mg/kg op dag 1 en 8 van volgende cycli; n = 258) of placebo (n = 251).
behandeling met olaratumab of placebo werd voortgezet tot ziekteprogressie.
bijna de helft van de patiënten in de studie (46%) had leiomyosarcoom, terwijl 17,9% liposarcoom had, 12,6% pleomorf sarcoom en 23,6% andere subtypes had. Onderzoekers gelaagde randomisatie door histologie, voorafgaande systemische therapie ECOG performance score en geografisch gebied.
OS in de intent-to-treat populatie en/of leiomyosarcoom subgroep van die populatie diende als het primaire eindpunt. Het onderzoek zou als positief worden beschouwd indien aan beide eindpunten werd voldaan. Secundaire eindpunten waren PFS, objectieve responspercentage, veiligheid en farmacokinetiek.
het onderzoek haalde niet het primaire eindpunt, met een mediane OS van 20,4 maanden in de olaratumab-arm en 19,7 maanden in de placebo-arm (HR = 1,05; 95% BI, 0,84-1.3) in de intent-to-treat populatie en 21,6 maanden vs.21,9 maanden in de leiomyosarcoom subgroep (HR = 0,95; 95% BI, 0,69-1,31).
patiënten die olaratumab vs. placebo kregen, vertoonden een kortere mediane PFS in zowel de intent-to-treat-groep (5,4 maanden vs.6,8 maanden; HR = 1,23; 95% BI, 1,01-1,5) als de leiomyosarcoom-subgroep (4,3 maanden vs. 6,9 maanden; HR = 1,22; 95% BI, 0,92-1,63). De ORR was ook lager met olaratumab vs. placebo in beide groepen (intent-to-treat, 14% VS.18,3%; leiomyosarcoom subset, 13,4% vs. 22,6%).
De olaratumab-en placebogroepen vertoonden vergelijkbare percentages van bijwerkingen, waaronder neutropenie (elke graad, 55,3% vs. 57,8%; graad 3 of hoger, 46,3% vs.49%), misselijkheid (elke graad, 59,5% vs. 66,7%; graad 3 of hoger, 2,7% vs. 2,4%) en anemie (elke graad, 42,8% vs. 45,4%; graad 3 of hoger, 13,6% vs. 12,4%).
“Lilly was verrast en teleurgesteld dat Lartruvo de overleving van patiënten met gevorderd wekedelensarcoom in deze studie niet verbeterde,” Anne White, president van Lilly Oncology bij Eli Lilly and Co., zei in een verklaring geplaatst op de website van het bedrijf. “Lilly is toegewijd aan het helpen van mensen met wekedelensarcoom en we zullen de gedetailleerde gegevens zorgvuldig bestuderen in een poging om de verschillende resultaten tussen de twee onderzoeken beter te begrijpen. We zijn dankbaar voor de patiënten en artsen die hebben deelgenomen aan de ANNOUNCE-studie.”
Tap zei dat de fase 2-studie verschillende resultaten kan hebben gehad vanwege de kleine steekproefgrootte en subtype-specifieke behandelingen die OS-percentages kunnen hebben beïnvloed.
” was een goed gecontroleerde en uitgevoerde fase 3-studie die niet voldeed aan het primaire OS-eindpunt in alle histologieën van wekedelensarcoom of in de leiomyosarcoompopulatie,” zei Tap. “Na het uitlezen van de gegevens hebben de onderzoeksponsor en de wereldwijde regelgevende instanties aanbevolen dat geen nieuwe patiënten met olaratumab zouden beginnen. De behandeling met olaratumab wordt al stopgezet.”- door John DeRosier
referentie:
Tap WD, et al. Abstract LBA3. Gepresenteerd op: ASCO Jaarvergadering; 31 mei-4 juni 2019; Chicago.
informatieverschaffing: Tap rapporteert aandelenbezit in Atropos Pharmaceuticals en Certis Oncology Solutions en consultant / adviserende functies met en / of onderzoeksfinanciering van Agios, BioAtla, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Deciphera, Eisai, Eli Lilly, EMD Serono, GlaxoSmithKline, Immune Design, Janssen, Loxo Oncology, Nonocell, Novartis, Plexxikon en TRACON Pharmaceuticals. Zie de samenvatting voor de relevante financiële informatie van alle andere auteurs.
perspectief
Back to Top
Bobby Liaw , MD
xmlns=”http://www.w3.org/1999/xhtmlenkele teleurstelling over deze resultaten is te wijten aan de sterke verschillen die we zagen in eerdere onderzoeken met betrekking tot OS voordeel met olaratumab. We waren teleurgesteld om iets te zien waarvan we zoveel hoop hadden dat het niet zou werken, vooral bij een ziekte die erg moeilijk te behandelen is en waar we al geruime tijd niet veel innovatieve veranderingen in de behandeling hebben gezien. xmlns= “http://www.w3.org/1999/xhtmldit toont de moeilijkheden aan bij het lezen van te veel in Fase 2-studies. Het aantal patiënten dat aan deze onderzoeken is toegerust, zal aanzienlijk lager zijn. xmlns= “http://www.w3.org/1999/xhtmlEen deel van het probleem is dat wekedelensarcoom een zeer divers en heterogeen histologisch veld is. Veel mensen zoals ik hebben het gevoel dat al deze subtypes van sarcomen verschillende ziekten op zich zijn, dus door ze op één hoop te gooien, is de fase 2-studie misschien niet in staat geweest om de ware resultaten vast te leggen. Naarmate het meer patiënten, de studie was in staat om een meer realistische subsectie van de ziekte vast te leggen. xmlns= “http://www.w3.org/1999/xhtmldit geneesmiddel is niet iets wat we onze patiënten moeten aanbieden in de eerstelijns setting. We moeten waarschijnlijk proeven maken die meer ziekte-specifiek zijn in de toekomst. Het richten van specifieke genomic zwakheden en het exploiteren van verschillende doelstellingen zal helpen het gebied van het beheer van weke weefselsarcoom vooruit te duwen.
Subscribe
Klik hier om e-mailwaarschuwingen te beheren
Klik hier om e-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio
Back to Healio
