Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

Reslitsumabi on interleukiini-5-antagonisti (IgG4, kappa). IL-5 on tärkein sytokiini, joka vastaa eosinofiilien kasvusta ja erilaistumisesta,aktivoitumisesta, aktivoitumisesta ja eloonjäämisestä. Reslitsumabi sitoutuu IL-5: een adissosiaatiovakiolla 81 pM ja estää IL-5: n bioaktiivisuuden estämällä sen sitoutumisen IL-5-reseptorikompleksin alfaketjuun eosinofiilipinnalla ilmaistuna. Tulehdus on tärkeä osa astman patogeneesiä. Multiplecell tyypit (esim., syöttösolut, eosinofiilit, neutrofiilit, makrofagit,lymfosyytit) ja välittäjäaineiden (esim., histamiini, eikosanoidit, leukotrieenit,sytokiinit) osallistuvat tulehdus. Reslitsumabi inhiboi IL-5signalingia ja vähentää eosinofiilien tuotantoa ja eloonjäämistä; reslitsumabin vaikutusmekanismia astmassa ei kuitenkaan ole lopullisesti vahvistettu.

farmakodynamiikka

kliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin CINQAIR-valmistetta 3 mg / kg, veren eosinofiilimäärä väheni ensimmäisen annoksen jälkeen ja sitä jatkettiin 52 viikon ajan ilman merkkejä takyfylaksiasta. Keskimääräiset eosinofiilimäärät olivat lähtötilanteessa 696 solua/mcL (n=245) ja 624 solua/mcL (n=244), CINQAIR-ryhmässä 55 solua/mcL (92% väheneminen, n=212) ja plaseboryhmässä 496 solua /mcL viikon 52 käynnillä. Varhainen eosinofiilien väheneminen oli ilmeistä potilasjoukossa, joiden veren eosinofiiliarvot arvioitiin päivinä 2-3.: 220 solua/mcL CINQAIRILLE (n=35) ja 610 solua/MCL plasebolle (n=32). Eosinofiilit palautuivat lähtötasolle niillä CINQAIR-hoitoa saaneilla potilailla, jotka suorittivat 90 päivän seurantatutkimuksen (n=35 480 solua/mcL), noin 120 päivää viimeisen CINQAIR-annoksen jälkeen.

veren eosinofiiliarvojen pieneneminen liittyi reslitsumabipitoisuuksiin seerumissa, ts.veren eosinofiiliarvojen pieneneminen oli suurempaa koehenkilöillä, joilla reslitsumabipitoisuudet seerumissa olivat suurempia.

hoidon aikaansaamat reslitsumabivasta-aineet eivät olleet yhteydessä reslitsumabin aiheuttamaan veren eosinofiilien vähenemiseen.

farmakokinetiikka

reslitsumabin farmakokinetiikka (PK) oli ominaista terveille aikuisille (n=130), astmapotilaille (n=438) ja muulle potilasryhmälle (n=236). Reslitsumabin farmakokineettiset ominaisuudet olivat samanlaiset kaikissa näissä populaatioissa. Yksilöiden välinen vaihtelu huippualtistuksessa ja kokonaisaltistuksessa oli noin 20-30%.

huippupitoisuudet seerumissa havaittiin tyypillisesti infuusion lopussa. Seerumin reslitsumabipitoisuudet pienenivät yleensä kaksivaiheisesti. Toistuvien annosten jälkeen seerumin reslitsumabipitoisuudet olivat noin 1, 5-1, 9-kertaiset.

systeemiseen altistukseen reslitsumabille ei näyttänyt vaikuttavan hoidon aikana ilmaantuvat reslitsumabivasta-aineet.

jakautuminen

Reslitsumabin jakautumistilavuus on noin 5 litraa, mikä viittaa vähäiseen jakautumiseen ekstravaskulaarisiin kudoksiin.

metabolia

muiden monoklonaalisten vasta-aineiden tavoin reslitsumabi hajoaa entsymaattisella proteolyysillä pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi. Koska reslitsumabi sitoutuu liukoiseen kohteeseen, sen ei odoteta läpäisevän kohdevälitteistä puhdistumaa.

eliminaatio

Reslitsumabin puhdistuma oli noin 7 mL / h.Reslitsumabin puoliintumisaika on noin 24 vuorokautta.

Erityispopulaatiot

ikä, rotu ja sukupuoli

populaation farmakokineettiset analyysit osoittivat, että iällä, rodulla tai sukupuolella ei ollut merkittävää vaikutusta reslitsumabin farmakokinetiikkaan.

maksan vajaatoiminta

ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi selvitetty reslitsumabin farmakokineettistä vaikutusta maksan vajaatoimintaan. Populaation Pkanalyysien tulokset osoittivat, ettei ofreslitsumabin farmakokinetiikassa ollut merkitsevää eroa niiden potilaiden välillä, joiden maksan toimintakokeet olivat normaalit (kokonaiskolirubiinipitoisuus oli vähintään viitealueen yläraja ja aspartaattiaminotransferaasi pienempi kuin normaalirajan yläraja) ja lievästi kohonneet maksan toimintakokeet (kokonaiskolirubiinipitoisuus ylitti viitealueen ylärajan ja oli enintään 1, 5 kertaa viitealueen yläraja tai ASAT suurempi ja kokonaisbilirubiini enintään viitealueen yläraja).

munuaisten vajaatoiminta

ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi selvitetty munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta reslitsumabin farmakokinetiikkaan. PopulationPK-analyysien tulokset osoittivat, että ofreslitsumabin farmakokineettisessä määrityksessä ei ollut merkitsevää eroa niiden potilaiden välillä, joiden munuaistoiminta oli normaali (glomerulussuodatusnopeus oli arviolta suurempi tai yhtä suuri kuin 90 mL/min/1, 73 m2), lievä munuaisten vajaatoiminta(eGFR 60-89 mL/min/1, 73 m2) ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30-59 mL/min/1, 73m2).

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

in vitro-tiedot osoittavat, että IL-5 ja reslitsumabi eivät todennäköisesti vaikuta CYP1A2 -, 2B6-tai 3A4-entsyymiaktiivisuuteen.

reslitsumabilla ei ole tehty virallisia kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että leukotrieeniantagonistien tai kortikosteroidien samanaikainen käyttö ei vaikuta ofreslitsumabin farmakokinetiikkaan.

kliiniset tutkimukset

cinqair 3 mg / kg: n(joka 4.viikko) astman kehittämisohjelmaan sisältyi 4 satunnaistettua lumekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta (tutkimukset I-IV), jotka kestivät 16-52 viikkoa ja joihin osallistui 981 vähintään 12-vuotiasta potilasta. Näihin tutkimuksiin osallistui 12-17-vuotiaita potilaita, mutta CINQAIRIA ei ole hyväksytty käytettäväksi tässä ikäryhmässä . Kaikki potilaat jatkoivat backgroundasthma-hoitoa koko tutkimusten ajan.

tutkimukset I ja II

tutkimukset I ja II olivat 52 viikkoa kestäneitä tutkimuksia 953 astmaa sairastavalla potilaalla, joiden veren eosinofiilimäärän oli oltava vähintään 400 / mcL (3-4 viikon kuluessa annostelusta) ja vähintään 1 systeeminen kortikosteroidihoito edellytti astman pahentumista viimeisten 12 kuukauden aikana. Suurin osa potilaista(82%) oli lähtötilanteessa keskisuurilla inhaloitavilla kortikosteroideilla ja pitkävaikutteisella beetaagonistilla (ICS/LABA). Oraaliset kortikosteroidit (enintään 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava annos) olivat sallittuja ylläpitohoidossa; 106 (11%) potilasta sai OCS-hoitoa lähtötilanteessa. CINQAIR 3 mg / kg annettuna 4 viikon välein yhteensä 13 annosta verrattiin lumelääkkeeseen.

tutkimus III

tutkimus III oli 16 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 315 potilasta, joiden veren eosinofiilimäärän piti olla vähintään 400 / mcL seulonnassa(3-4 viikon kuluessa annostelusta). Huolto-ohjattuja ilma-aluksia ei sallittu. CINQAIR 3 mg / kg tai 0, 3 mg/kg annettuna 4 viikon välein yhteensä 4 annosta arvioitiin lumelääkkeeseen verrattuna. Vaikka tutkimuksessa tutkittiin kahta CINQAIR-annosta, CINQAIR 3 mg/kg on ainoa suositeltu annos .

tutkimus IV

tutkimus IV oli 16 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 496 potilasta, joille ei ollut valittu lähtötason veren eosinofiiliarvoja (noin 80%: lla potilaista veren eosinofiilimäärä oli alle 400 / mcL). Huolto-ohjattuja ilma-aluksia ei sallittu. CINQAIR 3 mg / kg kerta-annoksena 4 viikon välein, yhteensä 4 annosta verrattiin lumelääkkeeseen.

näiden 4 tutkimuksen väestötiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.
keuhkojen toiminnan ja eosinofiilimäärän lähtötilanne on satunnaistamispäivä. FEV1=pakotettu ekspiratorinen volyymi 1 sekunnissa; SABA = lyhytvaikutteinen betaagonisti. kaikkien potilaiden oli saatava inhaloitua kortikosteroidia (ICS) taustahoitona ja he olisivat voineet saada mitä tahansa taustahoitojen yhdistelmää (ICS yhdessä tai ilman toista kontrolloijaa ).

pahenemisvaiheet

tutkimusten i ja II ensisijainen päätetapahtuma oli astman pahenemisvaiheiden yleisyys kullakin potilaalla 52 viikon hoitokaudella. Astman paheneminen määriteltiin astman pahenemiseksi, joka edellytti vähintään yhtä seuraavista lääketieteellisistä toimenpiteistä:

1. joko systeemisen kortikosteroidin käyttöä tai ≥ 2-kertaista kortikosteroidin käytön lisäämistä 3 tai useamman päivän ajan ja/tai
2. astmaan liittyvää kiireellistä hoitoa, johon kuului vähintään 1 seuraavista: suunnittelematon käynti terveydenhuollon ammattilaisella nebulizer-hoitoon tai muuhun kiireelliseen hoitoon astmaoireiden pahenemisen estämiseksi; käynti astman hoitoon liittyvässä päivystyksessä; tai astmaan liittyvä sairaalahoito.

lääketieteellinen toimenpide oli vahvistettava vähintään 1: llä seuraavista: 1) ekspiratorisen pakotetun volyymin pieneneminen 1 sekunnissa(FEV1) vähintään 20% lähtötasosta, 2) ekspiratorisen huippuvirtauksen(PEFR) pieneneminen vähintään 30% lähtötasosta kahtena peräkkäisenä päivänä tai 3) oireiden tai muiden kliinisten oireiden paheneminen yhtä tapahtumaa arvioivaa lääkäriä kohden.

tutkimuksissa I ja II potilaat, jotka saivat CINQAIRIA 3 mg / kgad neljän viikon välein, saivat merkitsevästi vähemmän allastman pahenemisvaiheita kuin lumelääke (Taulukko 2). Systeemistä kortikosteroidia vaativat pahenemisvaiheet (esim. CINQAIR 3 mg/kg pienensi sekä sairaalahoitoon tai ensiapuun johtaneita pahenemisvaiheita.

Taulukko 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
satunnaistetut potilaat

niiden potilaiden osuus, joilla ei esiintynyt anastman pahenemista 52 viikon hoitojakson aikana, oli suurempi 3 mg/kg ininqair-ryhmässä (62% ja 75%) verrattuna plaseboryhmään (46% ja 55%) tutkimuksissa i ja II. Ensimmäinen astman pahenemisaika oli CINQAIRIA 3 mg/kg saaneilla ryhmillä huomattavasti pidempi kuin placeboa saaneilla molemmissa tutkimuksissa I ja II.alla on esitetty edustava luku tutkimuksesta I (kuva 1). Tutkimuksessa II saatiin samansuuntaisia tuloksia.

kuva 1: aika astman pahenemiseen ensimmäisen kerran hoitoryhmä vaikeaa astmaa sairastavilla Eosinofiilisellä Fenotyypillä(tutkimus I)

keuhkojen toiminta

4 viikon välein annetun cinqair 3 mg/kg: n vaikutus FEV1: een ajan mittaan verrattuna lumelääkkeeseen arvioitiin kaikissa neljässä tutkimuksessa(taulukko 3). FEV1 oli ensisijainen päätetapahtuma 16 viikkoa kestäneissä keuhkojen toimintaa koskevissa tutkimuksissa:tutkimuksessa III (kuva 2) ja tutkimuksessa IV.

tutkimuksessa III tutkittiin myös pienempää annosta, CINQAIRIA 0,3 mg/kg, joka aiheutti merkitseviä mutta numeerisesti pienempiä muutoksia FEV1: n ja veriteosinofiilin vähenemisessä verrattuna annokseen 3 mg/kg. Vaikka tutkittiin kahta Cinqair-annosta, CINQAIR 3 mg / kg on ainoa suositeltu annos .

tutkimus IV oli ainoa tutkimus, jossa tutkittiin CINQAIR 3 mg / kg inasthma-potilailla, joita ei ollut valittu veren eosinofiilien varalta (mitattiin 3-4 viikkoa ennen annostusta); hoitovaikutuksen yhteys (ts., eroa CINQAIRand-lumelääkkeen FEV1-arvon muutoksessa viikolla 16) ja lähtötason veren eosinofiiliarvojen välillä ei havaittu.

Taulukko 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor veren eosinofiilit

FEV1: n paraneminen havaittiin 4 viikon kuluttua ensimmäisestä SINQAIR-annoksesta tutkimuksissa I ja II ja säilyi viikkoon 52 asti.

kuva 2: Vaikeaa astmaa sairastavien FEV1 – potilaiden, joilla oli eosinofiilinen fenotyyppi (tutkimus III), keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

astman Kontrollikysely-7 (ACQ-7) ja asthmaquality of Life question (aqlq) arvioitiin molemmat tutkimuksissa I, II, andiii. Molempien toimenpiteiden vasteprosentiksi määriteltiin kynnysarvo 0, 5 tai enemmän 16 viikon aikana.