tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) ja hypertensio ovat todettuja sydän-ja verisuonitautien riskitekijöitä, ja T2DM: ää ja hypertensiota sairastavilla on kohonnut sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUDEN riski verrattuna potilaisiin, joilla on jompikumpi sairaus yksinään . Tämän liiallisen riskin uskotaan johtuvan synergistisestä vaikutuksesta suuriin ja pieniin verisuoniin samanaikaisesti, mikä vähentää korvaavan vakuuden mahdollisuutta suojella elimiä jommankumman verisuonipohjan vaurioiden haitallisilta seurauksilta. Verisuoniston tärkein tehtävä on toimittaa happea ja ravinteita kudoksiin—oli se sitten sydän, aivot tai munuainen. T2DM: ssä ja hypertensiivisessä tilassa tapahtuvat toiminnalliset muutokset muuttavat merkittävästi sydämeen ja muihin elimiin kohdistuvaa hemodynaamista rasitusta. Mikrovaskulaarisen tason erilaiset fysiologiat, mekanismit ja muutokset poikkeavat kuitenkin makrovaskulaarisen tason vastaavista T2DM: n ja hypertension osalta, millä puolestaan on merkittäviä vaikutuksia sydän-ja verisuonitautien tulevaan riskiin.

verisuonten anatomia sydän-ja verisuonitaudeissa

vaikka on yhä enemmän näyttöä siitä, että laskimopuu säätelee sydämen tuotantoa ja koko kehon kiertävää nestettä, suurin osa patologiasta tapahtuu valtimoverenkierron sisällä. Laajasti, Valtimo puu ulottuu suuri sepelvaltimon minuutti kapillaareja koostuu neljästä osatekijät-elastinen (putki) Valtimo, lihas putki Valtimo, lihasten vastus arteriolit ja kapillaareja—jokainen edustaa erillistä verisuonisto (Kuva. 1) joilla on erillinen rooli liikkeessä . Elastiini ja kollageeni, elastisten ja lihasten johtimien valtimoiden tärkeimmät rakenneproteiinit, tarjoavat mekaanista voimaa verisuonen seinämään veren johtamiseksi sydämestä perifeerisiin elimiin . Niiden runsaus pitkin Pitkittäinen aortan akselin määräytyy suurelta osin aikana kehitysvaiheessa ja pysyy melko vakaana sen jälkeen, koska erittäin alhainen vaihtuvuus . Valtimopuun perusarkkitehtuurissa näkyy etenevä muutos pääasiassa elastiinista ja verisuonten sileistä soluista aortan kaaressa ja väistyy vähitellen kollageenipitoisen väliaineen tieltä distaalisessa aortassa (Taulukko 1). Rinta-aortan ja aortan haarojen viimeisten viiden senttimetrin aikana tapahtuu nopea siirtyminen pääasiassa kollageeniin ja verisuonten sileään solulihasvaltimoon. Vastusarterioleissa ja hiussuonissa verisuonten sileälihassolut (VSM) harvenevat, kunnes näitä on korkeintaan yksi solukerros terminaalihaaroissa. VSM-soluilla on erilaiset alkioalkioiset alkioalkiot astiasängyissä, proksimaaliset elastiset ja lihassuonet ovat peräisin ektodermaalisesta kudoksesta, kun taas pienillä lihassängyillä ja arterioleilla on mesodermaalinen alkuperä. Siten mikroverenkierron muodostuminen on seurausta näiden mesodermaalisten kudosten monimutkaisesta angiogeneesin prosessista, joka tapahtuu alkionkehityksen aikana sekä aikuisena (esim. hypoksisissa olosuhteissa). Näillä embryologian eroilla on potentiaalisia farmakologisia ja kliinisiä seurauksia myöhemmin elämässä, koska niiden arvellaan laukaisevan tiettyjen vasodilataattoriryhmien, kuten kalsiuminestäjien tai α-adrenoseptoriantagonistien, erotusvaikutukset proksimaalisten VSM-solujen ja distaalisten VSM-solujen välillä.

valtimopuun rakenteellinen hierarkia terveys-ja tautitiloissa

hypertensiivinen kohde-elinvaurio diabetespotilailla

yksi hypertensiivisen verisuonivaurion tunnusmerkeistä on lisääntynyt valtimojäykkyys suurissa elastisissa valtimoissa . Valtimoiden jäykkyys edistää ateroskleroosin patogeneesiä ja ennustaa itsenäisesti CV-kuoleman hypertension, iän ja sukupuolen säätämisen jälkeen potilailla , joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, essentiaalinen hypertensio ja T2DM . T2DM-potilailla raportoitiin suurempaa valtimoiden jäykkyyttä ja verisuonten endoteelisolujen toimintahäiriötä. T2DM: n ja verenpainetaudin samanaikaiseen käyttöön liittyy myös suurempi valtimojäykkyys kuin jompaankumpaan sairauteen yksinään riippumatta tavanomaisista sydän-ja verisuonitautien riskitekijöistä, kuten sukupuolesta, tupakointihistoriasta ja etnisestä taustasta . Lisäksi diabeetikoilla makroverenkierron verisuoniseinämän eheyttä ylläpitävät solutyypit vaurioituvat herkemmin etenkin sydän-ja verisuonitautien riskitekijöiden yhteydessä . Nämä makrovaskulaariset muutokset ovat kuitenkin ilmeisiä ennen diabetesta ja ennen hypertensiota, mikä lisää verisuonten etiologian mahdollisuutta diabeteksen ja verenpainetaudin patogeneesissä .

on ehdotettu useita mekanismeja, jotka selittävät T2DM-potilaiden suuremman valtimojäykkyyden ja hypertension. Kohonnut verensokeri on merkittävä sekä valtimoiden jäykkyyttä että kaulavaltimon intimaaliväliaineen paksuutta määrittävä tekijä (IMT), joista jälkimmäinen on toinen vakiintunut verenpaineen (BP) aiheuttamien vaurioiden mitta, joka ennustaa itsenäisesti sydän-ja verisuonitapahtumia . Krooniseen hyperglykemiaan tiedetään liittyvän pitkälle edenneiden glykaation lopputuotteiden (AGEs) kertymistä, mikä johtaa valtimonkovettumatautiin . Tämä saattaa selittää verensokerin vaikutuksen endoteelitoimintaan. Meta-analyysi kertoi kaulavaltimon IMT: n kasvaneen 0: lla.T2DM-potilailla 13 mm: n suuruiseen sydän-ja verisuonitautiriskiin liittyy lähes 40%: n kasvu verrattuna verrokkihenkilöihin .

oksidatiivinen stressi on vaihtoehtoinen mekanismi, jonka on arveltu pahentavan makrovaskulaarivaurioita diabetespotilailla. Reaktiivisia happilajeja (Ros) voidaan indusoida useilla biokemiallisilla reiteillä , mukaan lukien polyolireitin aktivoituminen ja ei-entsymaattinen Age: iden muodostuminen, joista jokainen voi vahingoittaa endoteelijärjestelmää. Tukevaa näyttöä on muun muassa siitä, että antioksidantit estävät endoteelisolujen patologista uuvaskularisaatiota vaimentamalla näiden ROS-solujen tuotantoa hyperglykeemisissä olosuhteissa . Vaihtoehtoinen, mahdollisesti täydentävä verisuonivaurioiden mekanismi on typpioksidin (NO) inaktivointi tai tukahduttaminen hapesta johdetuilla vapailla radikaaleilla; mielenkiintoista on, että tämä on liittynyt glukoositasapainon vaihteluun eikä itse sokeritasapainoon . Tätä havaintoa tukee yhteys glukoositasapainon vaihtelun, mitattuna keskimääräisellä amplitudilla (MAGE), ja kliinisesti relevanttien tulosten välillä . Sokeritasapainon vaihtelu on osoittautunut voimakkaaksi ennustavaksi tekijäksi huonompien sydänvaikutusten kannalta T2DM-potilailla akuutin sydäninfarktin jälkeen syrjäyttäen muut todetut verensokerin mittarit, mukaan lukien glykohemoglobiini (HbA1c), plasman glukoosin paastoarvot tai pelkän aterianjälkeisen glukoosin paastoarvot . Dipeptidyylipeptidaasi-4 : n (DPP-4: n) estäjien käyttöön päivittäisen glukoosivaihtelun vähentämiseksi on liittynyt oksidatiivisen stressin ja tulehduksen väheneminen: 3 kuukauden kuluessa glykeemisen vaihtelun väheneminen aiheutti kaulavaltimon IMT: n suhteellisen ja suhteellisen vähenemisen, mikä viittaa siihen , että glykeeminen vaihtelu voi olla mahdollisesti korjautuva varhainen terapeuttinen tavoite, jolla voidaan osittain puuttua suurentuneeseen CVD-riskiin T2DM-potilailla.

lisäksi kroonisissa verisuonitiloissa makrovaskulaaristen tapahtumien ilmaantuvuuteen liittyy yleensä merkittäviä ja eteneviä mikrovaskulaarisia patologisia esteitä ja toimintahäiriöitä. Perifeerisen verisuonitaudin (PVD) riskin lisääntymisen vaikutukset mikrovaskulaarisen toimintahäiriön indekseihin vahvistavat, että useita mikrovaskulopatian ennustajia ja makrovaskulaaristen tapahtumien terveysvaikutukset: luustolihasten mikroverenkiertoa koskevat tutkimukset rotilla osoittavat, että perfuusiojakauma on heterogeenisempi ja mikrovaskulaarisen verkoston joustavuus vähenee, biologinen hyötyosuus vähenee asteittain, arakidonihappo metaboloituu, myogeeninen aktivaatio ja adrenerginen supistuminen .

mikroverenkierron rooli on universaali

suurten verisuonten sairauksien, kuten valtimoiden jäykkyyden ja kaulavaltimon IMT: n, korostaminen ei huomioi mikroverenkierron osuutta CVD: hen. Vaikka yhteys johtimen tai resistenssivaltimoiden taudin ja CVD: n välillä on tutkittu ja hyvin kuvattu, suuri osa CVD: n lisääntyneestä esiintymistiheydestä mutta myös kliinisistä oireista diabeteksessa on edelleen selittämätöntä. Esimerkiksi sydämen vajaatoimintapotilailla diabeteksen esiintyminen lisää riskiä pidempiin sairaalajaksoihin, toistuviin HF-sairaalahoitoihin ja kuolleisuuteen verrattuna potilaisiin, joilla ei ole diabetesta . Hyperinsulinemian ja insuliiniresistenssin välisen yhteyden puute mikrovaskulaarisen toimintahäiriössä kyseenalaistettiin aiemmin, mutta nyt on vakiintunut, että mikrovaskulaarisen endoteelihäiriö, ilman obstruktiivista epikardiaalista sepelvaltimotautia, kuten sepelvaltimoiden ahtaumasta johtuvaa sydänlihasiskemiaa, voi johtaa kliiniseen ilmenemiseen ja mikrovaskulaarisen angina pectoriksen oireisiin jopa levossa . Konventionaalisesti arvioidun glukoositasapainon paranemisen merkitys mikrovaskulaarisen toiminnan kannalta on kuitenkin epäselvä . Vaikka iän tai jatkuvan insuliiniresistenssin arvellaan aiheuttavan progressiivista hemodynaamista toimintahäiriötä ja sydän-ja verisuonitapahtumien lisääntymistä diabetespotilailla, verenpainetaudin ja ateroskleroosin täsmällisiä mekanismeja diabeteksen taustalla ei tunneta selvästi. Kun mikropiiritoiminta on paljastunut, se voi kuitenkin johtaa uusien terapeuttisten tavoitteiden kehittymiseen tulevaisuudessa erityisesti diabetespotilailla.

mikroverenkierto on verisuonten verkosto < 150 µm halkaisijaltaan, joka koostuu arterioleista, hiussuonista ja venuluksista. Tämä verkosto vastaa verisuonipuun ensisijaisesta toiminnasta ja kudosperfuusion säätelystä kaasujen optimaalisessa vaihdossa ja aineenvaihduntatuotteiden poistossa, ja se voi osaltaan aiheuttaa selittämätöntä vaihtelua T2DM: n ja verenpainetaudin välillä. On olemassa merkittäviä eroja siinä, miten pienet valtimot remodel vastauksena hypertensioon ihmisillä, joilla on tai ei ole T2DM: ää. Pelkästään essentiaalista hypertensiota sairastavilla potilailla pienten valtimoiden väliaineen ja lumenin suhde kasvaa lumenin ja ulkohalkaisijan ja suuremman väliaineen paksuuden vuoksi, jolloin seinämäkudoksen kokonaismäärä muuttuu vähintään (Fig. 1) . Nämä pienten valtimoiden rakenteelliset muutokset, jotka johtuvat sisäänpäin kasvavasta eutrofisesta uudistumisesta ilman verkkosolukasvua, johtavat vasodilataattorivarausten vähenemiseen ja arteriolien laajenemisen muutoksiin . Päinvastoin, potilailla, joilla on T2DM, pienten alusten väliaineen poikkipinta-ala kasvaa, mikä viittaa hypertrofiseen remodellaatioon . Hypertrofisen uudismuodostuksen taustalla oleviin mekanismeihin voi kuulua lisääntynyt seinärasitus, joka johtuu T2DM: n pienten valtimoiden heikentyneestä myogeenisestä vasteesta . Endoteelin toimintahäiriön ilmentyminen T2DM: ssä voi liittyä suurien molekyylien, kuten albumiinin, lisääntyneeseen mikrovaskulaariseen läpäisevyyteen . Lisäksi T2DM: ssä verisuonten toimintahäiriö kapillaariverkossa voi muuttaa insuliinin annostelua ja siten heikentynyttä insuliiniherkkyyttä . Näiden havaintojen yhdistäminen, heikentynyt mikrovaskulaarinen auto-säätelyyn perustuva myogeeninen vaste populaatioissa T2DM: ään ennustaa albumiinin erittymisnopeutta virtsaan (UAER) ja selittää sen yhteyden sydämen epäsuotuisaan uudistumiseen . Lopuksi verisuonten solunulkoisen matriisin muutoksia (lisääntynyt kollageeni-elastiini-suhde) havaitaan T2DM: ää sairastavien ihmisten verisuonen seinämässä , mikä johtuu todennäköisesti tulehduksellisista ja Pro-fibroottisista muutoksista. Äskettäin tehdyssä väestöpohjaisessa tutkimuksessa ei havaittu eroa verkkokalvon arteriolien seinämäpaksuudessa ja poikkileikkauspinta-alassa terveillä, T2DM: llä ja hypertensiivisillä tutkimushenkilöillä sairauden alkuvaiheessa, mutta suurempi seinämän paksuus potilailla, joiden diabetes kesti > 60 kuukautta muihin ryhmiin verrattuna, mikä viittaa T2DM: n hypertrofiseen uudelleenmuodostumiseen ja taudin keston pidentymiseen .

pienissä arterioleissa ja hiussuonissa ilmenee myös verisuonten erilaistumista hypertension ja T2DM: n seurauksena. Perifeerisen verisuoniresistenssin määräävät verisuonten perfuusioiden lukumäärä ja valtimon halkaisija. Mikrovaskulaarisen harvinaistuminen voi johtua siitä, että verisuonistossa on vähemmän perfuusioastioita (toiminnallinen rarefaction) tai että kudoksessa on vähemmän verisuonia (rakenteellinen rarefaction) . Useimmissa verisuonissa vain murto-osa mikrovesseleistä on perfusoituja, ja perfusoimattomia/varattuja aluksia tarvitaan suuren metabolisen tarpeen aikana. Astioiden rakenteellinen häviäminen voi seurata progressiivisesta perfuusiosta. Hypertensiota ja T2DM: ää sairastavilla potilailla on raportoitu harvoin sydänlihaksen mikrovessellejä, mikä on johtanut sepelvaltimon virtausreservin pienenemiseen. Myös maksimaalinen verenkierto vähenee johtuen sepelvaltimon mikroverenkierron rakenteellisista poikkeavuuksista ja / tai toiminnallisista tekijöistä, kuten endoteelin toimintahäiriöstä tai systeemisestä tulehduksesta . Vaikka ei liity ateroskleroosin, tämä ennustaa sydänoireita,ja voi selittää korkea esiintyvyys tulenkestävän ja mikrovaskulaarisen angina, erityisesti diabeetikoilla, vaikka normaali tai vain lievästi sairas sepelvaltimoiden.

Microcirculatory dysfunction: cause or effect?

verkkokalvon ja munuaisten mikrosirumuutoksia on tutkittu laajasti, jotta voidaan ymmärtää diabeteksen alkuvaiheen sokeritasapainon muutosten ennustava rooli . Diabeettinen retinopatia , joka on suurin syy ennenaikaiseen sokeuteen T2DM-potilailla, liittyy suurentuneeseen sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUDEN riskiin . Terveiden yksilöiden verkkokalvon mikroverisuoniston muutokset liittyvät itsenäisesti tulevaan T2DM: n riskiin sekä kongestiiviseen HF: ään ja sydän-ja VERISUONIKUOLLEISUUTEEN , mikä viittaa mikrovaskulaariseen etiologiaan T2DM: n patogeneesissä. Toisaalta T2DM-potilailla on ennen retinopatian puhkeamista raportoitu alueellisia eroja verkkokalvon metabolisissa muutoksissa, mutta niihin ei liity mikrovaskulaarisen hemodynamiikan alueellista vaihtelua . Nämä tutkimukset vahvistavat, että mikrovaskulaarisen taudin kehittymisen ja etenemisen ja makrovaskulaarisen taudin välillä on yhteys—yhteyttä ja syy-seuraussuuntaa ei kuitenkaan ole osoitettu. Tutkimukset, joissa arvioidaan nefropatiaa, ateroskleroosia ja metabolista oireyhtymää, voivat tarjota lisänäyttöä tämän tueksi.

diabeteslääkkeiden vaikutusta mikroverenkiertoon

diabeteslääkkeiden suoria vaikutuksia verisuonten rakenteeseen ja toimintaan on tutkittu erilaisilla mikrovaskulaarisilla malleilla lyhytaikaisissa tutkimuksissa . Glukagonin kaltaisten peptidi-1 (GLP-1) – pohjaisten hoitojen vaikutukset mikrovaskulaarisuuteen ovat heterogeenisiä. Liraglutidin lisääminen T2DM-potilaille osoitti joko mikrovaskulaarisen hypereemisen vasteen vähenemistä tai perifeerisen endoteelin toimintaan kohdistuvaa vaikutusta . DPP-4-estäjähoito paransi mikrovaskulaarista toimintaa, johon liittyi lisääntynyt hyperemia-alue, sekä lepoaikaa ja huippuverenkiertoa paastotilassa . T2DM-potilailla saksagliptiinihoito normalisoi verkkokalvon kapillaarivirtauksen, kun taas vildagliptiini paransi verkkokalvon mikrovaskulaarista verenkiertoa glukoositasapainon ulkopuolella . Vaikka kokeelliset tutkimukset osoittavat, että DPP-4-estäjillä ja GLP-1-agonisteilla on varhaisia hyödyllisiä vaikutuksia diabeettisiin mikrovaskulaarisiin komplikaatioihin, näiden lääkeryhmien suorista vaikutuksista mikroangiopatiaan glukoositasapainosta riippumatta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, ja lisätutkimukset ovat tarpeen vahvistusta varten. Äskettäin 12 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa T2DM-potilailla todettiin , että GLP-1-pohjaisten hoitojen suotuisat vaikutukset glukoositasapainoon ja verenpaineeseen eivät välity mikrovaskulaaristen muutosten kautta, mikä viittaa GLP-1-agonistien mikroverenkiertoon kohdistuvien vaikutusten tarkempaan tutkimiseen. Liraglutidia käyttäneessä leader-tutkimuksessa mikrovaskulaarisen toiminnan paraneminen ylitti epidemiologisista malleista odotetun hyödyn .

tiettyjen diabeteslääkkeiden turvallisuutta koskevien CV-huolenaiheiden vuoksi elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) ja Euroopan lääkevirasto (EMA) valtuuttivat uusien diabeteslääkkeiden turvallisuuden osoittamisen osana hyväksymisprosessia . Suuren väestömäärän ja pitemmän seurantajakson vuoksi näistä tutkimuksista tai pätevistä meta-analyyseistä saatua näyttöä voidaan käyttää diabeteslääkkeiden mikroverenkiertoon kohdistuvien vaikutusten arviointiin. Mielenkiintoista on, että SUSTAIN-6-ja LEADER-tutkimuksissa GLP —1-agonistien semaglutidi ja liraglutidi vähensivät nefropatian ilmaantuvuutta-näitä hyötyjä ei havaittu exendin-4-pohjaisilla liksisenatidilla ja eksenatidilla vastaavissa CV-tutkimuksissa . ELIXA-tutkimukseen otettiin T2DM-potilaita, joilla oli akuutti koronaarioireyhtymä, ja kaikkiin tutkimuksiin osallistui henkilöitä, joilla oli pitkäaikainen T2DM ja vakiintunut CVD. Yksi mahdollinen selitys voisi kuitenkin olla GLP-1-analogin GLP-1-reseptoreista riippumaton vaikutus, jota ei peilata exendin-4-johdannaisiin . Paradoksaalisesti LEADER-ja SUSTAIN-6 —tutkimukset osoittivat myös retinopatiaan liittyvien tapahtumien lisääntyneen, minkä uskotaan johtuvan HbA1c: n dramaattisesta vähenemisestä näiden tutkimusten alkuvaiheissa osmoottisilla siirtymillä, jotka on hyvin kuvattu muilla lääkeaineilla, mukaan lukien sulfonyyliureat ja insuliinit, tehdyissä tutkimuksissa. Lisäksi tuloksia rajoittaa retinopatian binäärinen tulos, kun taas tiedämme, että retinopatia on itsessään dynaaminen prosessi, joka muuttuu glukoositasapainon myötä.

Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT–2)-estäjillä tehdyissä EMPA-reg-ja CANAGLIFLOTSIINITUTKIMUKSISSA saadut tulokset osoittivat epäjohdonmukaisia mikrovaskulaarisia vaikutuksia potilailla, joilla oli T2DM ja korkea CVD-riski . Vaikka molemmat lääkeaineet vaikuttivat suotuisasti valikoituihin munuaistuloksiin, varpaiden, jalkojen tai jalkojen amputaatioriski oli suurempi kanagliflotsiinia saaneilla potilailla . Tämä saattaa todennäköisesti johtua näiden potilaiden alaraajojen hiussuoniverkon perfuusion heikentymisestä, joilla on todettu mikrovaskulaarisia komplikaatioita. Kuitenkin toisin kuin empagliflotsiini ja kanagliflotsiini, lyhytaikainen dapagliflotsiinihoito vähensi verkkokalvon kapillaarivirtausta ja stabiloi varhaisen rakennemuutoksen (arteriolisessa seinämän poikkipinta-alassa ja seinän lumenin suhteessa) T2DM-potilailla . Ymmärrys SGLT-2: n estäjien vaikutusmekanismista mikroverenkiertoon ja makrovaskulaarisiin muutoksiin on vähäistä, ja lisätutkimukset ovat tarpeen edellä mainittujen löydösten tutkimiseksi. Nämä vaihtelevat vasteet mikrovaskulaarisissa tuloksissa eri verisuonissa viittaavat diabeteslääkkeiden suoriin vaikutuksiin kohde-elimissä.

diabeteslääkkeiden lisäksi statiinien on raportoitu parantavan endoteelin toimintahäiriöitä ja mikrovaskulaarista reaktiivisuutta T2DM-ja dyslipidemiapotilailla, mikä viittaa positiivisiin tuloksiin sydän-ja VERISUONITAUTISAIRASTAVUUDESSA ja kuolleisuudessa näiden lääkeaineiden ryhmässä .

verisuonten endoteelin kasvutekijä ja mikroverenkierto

verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) stimuloi angiogeneesiä ja voi vaikuttaa mikrovaskulaarisen rakenteeseen ja toimintaan potilailla, joilla on T2DM ja hypertensio . Diabeettista makulaödeemaa sairastavilla potilailla anti-VEGF-hoito heikentää angiogeneesin etenemistä verkkokalvon mikrovaskulatuurissa vaikuttamalla endoteelisoluihin, mikä vaikuttaa myös systeemiseen mikroverenkiertoon. Metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla 6 kuukautta kestänyt bevasitsumabihoito vähensi endoteelin toimintahäiriötä ja hiussuonien harvinaistumista, mikä arvioitiin vähentämällä ihon keskimääräistä hiussuonitiheyttä ja verisuonten laajenemista sormien dorsumissa . Kuten essentiaalista hypertensiota sairastavilla potilailla, bevasitsumabi voi lisätä systeemistä verisuoniresistenssiä harvinaisen mikrovaskulaarisen Faktion seurauksena. Samoin silmänsisäinen ranibitsumabiruiske paransi näkökykyä potilailla, joilla oli makulaarista turvotusta verkkokalvon laskimon haaratukoksen vuoksi pienentämällä verkkokalvon valtimoiden ja laskimoiden leveyttä ja suhteellista virtaustilavuutta .

mikroalbuminuria: epidemiologiasta kliiniseen käytäntöön ja takaisin

Clifford Wilson ja Paul Kimmelstiel kuvasivat UAERIN ensimmäisen kerran vuonna 1936 glomerulosclerosis-taudin ominaisuudeksi, jonka ennuste oli huono. Sittemmin UAERIN rooli on kehittynyt munuaisten mikroverenkierron merkkiaineesta lukuisten verenkiertohäiriöiden ennustajaksi. Useissa epidemiologisissa tutkimuksissa ilmoitettiin kohonneen UAER: n ennustavan tulevia sydän-ja verisuonitautitapahtumia ja kuolleisuutta diabeteksessa, munuaisten vajaatoiminnassa, verenpainetaudissa ja väestössä . UAER ennustaa myös selviytymistä sydäninfarktin ja aivohalvauksen jälkeen . Siksi UAER: A tai sen biokemiallista vastinetta, albumiini:kreatiniini-suhdetta (ACR), on käytetty laajalti korvaavana merkkiaineena arvioitaessa mikroverenkierron kohde-elinvaurioita T2DM-potilailla. Kuitenkin vähimmäiskynnysarvo albuminuria ennusteena mikropiirivirheistä on edelleen keskusteltu, koska yhteys on myös havaittu jopa alle fysiologiset tasot, jotka voidaan mitata käyttämällä kaupallisia pakkauksia . Yhteys albuminuriatasojen ja mikroverenkierron häiriöiden/CVD-tapahtumien lisääntyneen riskin välillä (odds ratio 1, 20, 95%: n luottamusväli 1, 08–1.33) T2DM-potilailla raportoitiin arvot ≥ 10, 5 mg/24 h .

hemodynaamisen stressin ja makromolekyylien verisuonten läpäisevyyden lisääntyminen diabeteksessa voi johtaa haittavaikutuksiin sydän-ja verisuonissa . Koska mikroalbuminuriaa ei kuitenkaan yhdistetä haitallisiin CV-tuloksiin, monet lääkärit pitävät sitä verenpainealtistuksen merkkiaineena. Viimeaikaiset mekanistiset tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että systeemiset mikrovaskulaariset häiriöt, jotka selittävät mikroalbuminurian ja sydämen kohde-elinvaurioiden välisen yhteyden, ovat riippumattomia joko akuuteista tai pitkäaikaisista BP-vaikutuksista .

mikrovaskulaarinen toiminta aetiopatogeenisena vaiheena potilailla, joilla on diabetes ja CVD

pelkkää T2DM: ää sairastavilla potilailla on suurempi sydän-ja verisuonitapahtumien ja sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUDEN riski kuin potilailla, joilla ei ole diabetesta . T2DM: n esiintyminen vaikuttaa sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen samalla tavalla kuin CV-Tapahtuman historia . Rakenteelliset mikrovaskulaariset vauriot edeltävät sydän-ja verisuonitapahtumien kehittymistä T2DM-potilailla, kun taas mikrovaskulaarisen toiminnan muutokset tapahtuvat ennen mikroangiopatiaa . Tyypin 1 diabetes mellitusta (T1DM) sairastavilla potilailla kehittyy mikrovaskulaarisia vikoja useita vuosia diagnoosin jälkeen, todennäköisesti suhteessa glukoositasapainoon . Toisaalta naisilla , joilla on ollut raskausdiabetes ja niillä, joilla on riski sairastua T2DM: ään, mikrovaskulaariset viat ilmenevät diagnoosin vaiheesta. Siksi se, että mikrovaskulaaristen sairauksien lisääntyminen (diabeettinen retinopatia) määrittää HbA1c: lle diagnostisen cut-off-arvon, osoittaa varhaisten ja progressiivisten patofysiologisten vikojen esiintymisen jo ennen verensokeriin perustuvaa diagnoosin varmistamista.

mikroangiopatian ja T2DM: n toiminnallisten mikrovaskulaaristen muutosten sekä niiden yhteyden hyvään glukoositasapainoon on vahvistettu ihon mikrovaskulaarista hypereemistä vastetta koskevissa tutkimuksissa . Sokeritasapainon aste (HbA1c: n prosentuaalinen väheneminen 12 kuukauden aikana) oli vahvasti yhteydessä maksimaalisen hypereemisen vasteen prosentuaaliseen paranemiseen (r2 = 0, 53, p = 0, 004), mikä viittaa siihen, että T2DM: n varhaiset mikrovaskulaariset muutokset ovat mahdollisesti palautuvia glukoositasapainon avulla . Viimeaikaiset tulokset viittaavat siihen, että varhainen hyvä veren glukoositasapaino liittyy mikrovaskulaarisen toiminnan paranemiseen T2DM-ja CVD-potilailla, mutta hävisi pitkittynyttä sairautta sairastavilla, mikä viittaa varhaiseen aggressiiviseen veren glukoositasapainon hallintaan mikrovaskulaaristen komplikaatioiden viivyttämiseksi/ehkäisemiseksi myös potilailla, joilla on samanaikainen sairaus (CVD) . Hyvän sokeritasapainon ja mikrovaskulaarisen toiminnan välinen yhteys ei kuitenkaan välttämättä korreloi CVD-tapahtumien määrän paranemisen kanssa. Rosiglitatsoni, peroksisomiproliferaattorilla aktivoitu gammareseptorin antagonisti, paransi T2DM-potilaiden ihon mikroastioissa riippuvaa verisuonivastetta riippumatta glukoositasapainon muutoksista, mutta johti samanaikaisesti sydän-ja verisuonitapahtumien määrän lisääntymiseen . Mielenkiintoista on, että rosiglitatsonilla tehdyt lisätutkimukset osoittivat sydäninfarktin riskin lisääntyneen samalla kun se vähensi aivohalvauksen riskiä.

sydän-ja verisuoniriskin ja mikrosirutoimintojen välistä suhdetta on tutkittu tutkimalla ihon mikroverenkierron reaktiivisuutta. Potilailla, joilla on suurentunut sepelvaltimotaudin riski, havaittiin vahva yhteys ihon mikrovaskulaaritoiminnan (kapillaarirekrytointi ja endoteelista riippuvan vasodilataation heikkeneminen) ja 10 vuoden sepelvaltimotaudin riskipisteiden (Framinghamin riskipisteistä laskettuna) välillä sukupuolesta ja painoindeksistä riippumatta . Lisätutkimukset, joissa arvioitiin ihon mikrovaskulaarisen toiminnan ja sydän-ja verisuonitapahtumien riskin välistä yhteyttä, tukivat heikentyneen systeemisen mikrovaskulaarisen vasteen yhteyttä potilailla, joilla oli angiografisesti vahvistettu ateroskleroottinen sepelvaltimotauti (CAD) . Huolimatta siitä, että mikrovaskulaarinen vaste heikkeni selvästi potilailla, joilla oli sydäninfarkti verrattuna terveisiin verrokkiryhmiin, suoraa yhteyttä ateroskleroottisen rasituksen ja systeemisen mikroverenkierron vajaatoiminnan välillä ei voitu osoittaa, mikä viittaa siihen, että CVD: n ja mikroverenkiertotoiminnan välinen yhteys on oletettua monimutkaisempi. Samanlaisia löydöksiä tukee tutkimus, joka osoitti, miten T1DM: ää sairastavilla potilailla tehostetun insuliinihoidon yhteydessä ihon mikroverenkierto parani tavanomaiseen insuliinihoitoon verrattuna, mikä johti iskeemisten jalkahaavojen vähenemiseen . Kroonisen hyperglykemian rooli insuliinista riippuvaisilla henkilöillä, endoteeliriippuvaisen ihon vasodilataation väliseen suhteeseen liittyi vain HbA1c: hen, ja se osoitti, että jo olemassa olevilla vaikeilla mikro-tai makrovaskulaarisilla riskitekijöillä tai ihon mikroverenkiertoa ja verenkiertoa induktioon liittyvillä komplikaatioilla ei ole suoraa vaikutusta.

Euroopan ja Afrikan ja Karibian populaatioilla tehdyissä tutkimuksissa raportoidut mikroverenkierron toiminnan etniset vaihtelut korostavat edelleen mikrovaskulaarisen toiminnan ja sydän-ja verisuonitaudin monimutkaista vuorovaikutusta. T2DM: ää sairastavilla afrikkalais-Karibialaisilla henkilöillä, joilla on alhainen sydäntautiriski huolimatta suolaherkän verenpainetaudin, diabeteksen ja insuliiniresistenssin yleisyydestä verrattuna eurooppalaisiin vastaaviin henkilöihin , odotetaan olevan paremmat systeemiset mikropiirivasteet. Mikrovaskulatuurin etnisiä eroja koskenut tutkimus osoitti päinvastoin , että mikrovaskulaarisen rakenteen ja toiminnan heikkeneminen oli afrikkalais-Karibialaisella väestöllä heikentynyt eurooppalaisiin verrattuna, mikä oli lisäksi heikentynyt T2DM-potilailla ja että tavanomaiset sydän-ja verisuonitautien riskitekijät olivat selittämättömiä . Mikrovaskulaarisen toiminnan heikentyminen vahvistaa uudelleen suurentuneen munuaistaudin ja retinopatian riskin afrikkalais-Karibialaisilla muista väestöpohjaisista tutkimuksista. Lisäksi nykyinen käsityksemme siitä, että heikentynyt makrovaskulaarinen toiminta eri verisuonistoissa seuraa samaa mekanismia, on ristiriidassa havaintojen kanssa; aivohalvauksen ja hi-virusperäisen infarktin esiintyvyys on korkeampi ja suhteellinen suoja ateroskleroottiselta taudilta afrikkalais-Karibialaisilla potilailla eurooppalaisiin verrattuna. Se tukee myös mikropiirihäiriön roolia aivohalvauksen etiopatogeneesissä. Tätä tukevat myös tiedot ateroskleroosin riski yhteisöissä (Aric) – tutkimuksesta, jossa retinopatian ja aivojen valkoisen aineen leesioiden arvioima mikrovaskulaarivaurio ennusti tulevan makrovaskulaarisen toimintahäiriön (aivohalvauksen) riskiä . Vastaavasti kohonnut UAER, systeemisen mikropiirihäiriön merkkiaine, ennustaa aivohalvauksen riskin ja eloonjäämisen aivohalvauksen jälkeen .

mikroverenkierto ja kliininen käytäntö

potilaat, joilla absoluuttinen riski on pieni tai kohtalainen, raportoivat CVD: n ennustetusta esiintymisestä ja tarvitsevat siksi kliinisiä toimenpiteitä. Nämä päätökset perustuvat kuitenkin ensisijaisesti ANSIOLUETTELOTAPAHTUMAN todennäköisyyteen sen sijaan, että olisi arvioitu kokonaisvaltaisesti yksittäisen ANSIOLUETTELOTAPAHTUMAN kehittymisen riskiä. Kliinisessä päätöksenteossa voidaan hyödyntää tietoa eri mikrovaskulaaristen vuoteiden rakenteellisista ja toiminnallisista muutoksista potilailla, joilla on samanaikaisesti T2DM ja hypertensio, sekä niiden suhteesta makrovaskulaarisiin sairauksiin. Verkkokalvon mikrovasculature on yksinkertainen malli tutkia potilailla, joilla on T2DM ja voidaan hyödyntää laajamittaisesti käännös kliiniseen käytäntöön. Ihon mikrovaskulaarisuus on toinen saatavilla oleva malli diabetekseen liittyvien mikrovaskulaaristen komplikaatioiden tutkimiseksi .

vastaavasti ACR: n mittaamisen helppous yhdellä virtsanäytteellä oikeuttaa UAER: n ARVIOINTIVÄLINEEKSI CV-tapahtumien tulevan riskin arvioimiseksi, mikä voidaan muuntaa kliiniseksi käytännöksi . Taudin uusiutumista tai albumiinin erittymisen etenemisen varhaista estämistä virtsaan on siksi pidettävä kliinisenä tavoitteena CVDs: n riskin pienentämiseksi. Laajojen kliinisten tutkimusten todentamiseksi tarvitaan kuitenkin laajoja tutkimuksia, joissa arvioidaan UAER: n pitkän aikavälin kustannustehokkuutta SEULONTANA ja hoitotuloksen mittana CVD: n hallinnassa korkean riskin potilailla (joilla on kohonnut verenpaine, aiempi aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sydäninfarkti ja diabetes).