Abstrakti

pelkistävä insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF)-signalointi on yksi parhaiten säilyneistä ja luonnehdituista mekanismeista pitkäikäisyyden pidentämiseksi. Raskauteen liittyvä plasman proteiini A (PAPP-A) on erittyvä metalloproteaasi, joka lisää IGF: n saatavuutta pilkkomalla IGF: ää sitovia proteiineja. PAPP-esto vähentää paikallista IGF-signalointia, rajoittaa useiden ikään liittyvien sairauksien etenemistä ja pidentää elinikää, mutta näiden pleiotrooppisten vaikutusten taustalla olevat mekanismit ovat edelleen tuntemattomia. Tässä kehitimme ja käytimme Papp-neutraloivaa vasta-ainetta havaitaksemme, että tämän proteaasin aikuisuuden estäminen vähensi kollageenin ja solunulkoisen matriisin (ECM) geeniekspressiota hiirillä useissa kudoksissa. Käyttämällä luuydintä tämän vaikutuksen tutkimiseen tunnistimme mesenkymaaliset stroomasolut (MSCs) PAPP-A: n lähteeksi ja PAPP-A: n eston ensisijaisiksi vastaajiksi. Lyhytaikainen hoito anti-PAPP-vähentynyt IGF-signalointi MSCs: ssä, muuttunut kollageenin/ECM: n MSC-ilmentymä ja vähentynyt MSC-numero. Tämä vaikutti MSC: stä riippuvaisiin toimintoihin ja vähensi myelopoieesia ja osteogeneesiä. Datamme osoittaa, että PAPP-A-inhibitio vähentää IGF-riippuvaisten mesenkymaalisten progenitorisolujen ja niiden erilaistuneiden jälkeläisten aktiivisuutta ja määrää ja että tämä väheneminen johtaa toiminnallisiin muutoksiin kudostasolla. MSC-kaltaisia soluja on lähes kaikissa kudoksissa, ja poikkeava kollageenin ja ECM: n tuotanto mesenkyymisoluista ajaa ikääntymisen ja ikään liittyvien sairauksien näkökohtia, joten tämä voi olla mekanismi, jolla PAPP-puutos parantaa elinikää ja terveyttä.